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05/09

2024

逐梦科学的乐趣：诺奖得主Sydney Brenner自述，曾与克里克共事20年

2002年诺贝尔生理或医学奖得主Sydney Brenner导读Sydney Brenner是一位杰出的南非生物学家，2002年获得了诺贝尔生理学或医学奖，这一荣誉主要归功于他在发现器官发育的基因调控机制和细胞程序性死亡方面的重大贡献。Brenner的科研生涯充满了创新和突破。他在英国剑桥的分子生物学医学研究委员会（MRC）实验室工作期间，对遗传密码等分子生物学领域做出了重大贡献。他和同事们一起，揭示了遗传三联体密码子的奥秘，这是理解DNA如何编码蛋白质的关键一步。此外，他还以第一作者的身份揭示了终止密码子的故事，这是生物体在翻译DNA信息时如何知道何时停止的重要机制。除了对DNA分子工作原理的深入研究，Brenner还开创了线虫研究的新领域。以下自述是他在76岁时撰写，这之后的许多年直至他的离开（2019年离世，享年92岁），他始终致力于科学的追求中。Sydney Brenner | 撰文林岩 | 翻译几年前出版的一本自传，记录了我人生中许多重要的经历，这些经历使我成为了一名科学家，而我的诺贝尔演讲则涵盖了所获奖项研究工作的知识背景和成果。目前写的这个版本，是缩略的版本。01 热爱阅读，一年学完小学前三年课程1927年1月13日，我出生在南非的一个小镇——杰米斯顿。我的父母都是来自东欧的犹太移民，父亲在1910年从立陶宛来到南非，母亲则在1922年从拉脱维亚来到这里。我的父亲是一名修鞋匠，我们最初的家就是他店铺后面的几间房子里。他从未学过读写，但除了英语、意第绪语和俄语之外，他还学会了说南非荷兰语和祖鲁语。我很小就学会了阅读，父亲的一位顾客沃金肖小姐说服了他，让我五岁时免费进入她的幼儿园。我在一年内完成了小学前三年的课程，并在六岁时直接进入当地学校的四年级，比我所有的同学都小两岁左右。小学结束后，我进入了杰米斯顿中学，并于1941年12月毕业，当时我还不到15岁。在这段时间里，我发现了杰米斯顿的公共图书馆，这是安德鲁·卡内基基金会在世界各地建立的众多图书馆之一。在这里，我找到了知识的源泉，并学会了通过阅读来获取知识，这一学习习惯一直延续至今。同时，我对化学产生了浓厚的兴趣，并逐渐积累了足够的试管和其他玻璃器皿，以进行化学实验，这些实验所需的少量化学药品都是从一家药店供应公司购买的。很快，我就进入到生物化学领域，并试图探索是什么让花朵拥有独特的色彩。我惊人地发现（对我自己来说），当我改变溶液的酸碱度时，我提取的色素会改变颜色。02 上大学，逐梦科学幸运的是，杰米斯顿市政会每年给我60英镑的奖学金，使我有机会去约翰内斯堡的威特沃特斯兰德大学学医。1942年，我十五岁时，开始了物理学、化学、植物学和动物学的学习。我住在家里，每天早上骑自行车到火车站，乘火车去约翰内斯堡，然后步行到大学，中午带着三明治当午餐，晚上再原路返回。我叔叔哈里送了我一台显微镜作为礼物，这使我能够继续探索生物世界。这标志着我与真正科学接触的开始。第二年，我转到了医学院，开始了解剖学和生理学的学习。我开始意识到，我对细胞及其功能很感兴趣。 那时，人们注意到我在完成六年医学课程后，年龄太小，不足以获得从医资格，因此允许我偏离既定路线，用一年时间攻读医学学士学位课程中的解剖学和生理学。这简直是我所梦寐以求的。大约十几名学生组成的小团体居住在解剖学系的一间小屋里，我们每个人都有一个小的实验台。我们通过与系里更资深的研究者合作开展小组研究，学会了如何进行研究。我跟随乔尔·曼德尔斯坦（Joel Mandelstam，后来成为牛津大学教授）学习物理化学，跟随阿尔弗雷德·奥特尔（Alfred Oettle）学习显微学，还跟随哈罗德·戴茨（Harold Daitz）学习神经学，他后来成为我的密友，但年纪轻轻便在牛津逝世。雷蒙德·达特（Raymond Dart）和罗伯特·布鲁姆（Robert Broom）教我人类学和古生物学，而激发所有这些研究活动的正是约瑟夫·吉尔曼（Joseph Gillman），这位组织学家在那个偏僻之地创建了研究中心。他邀请我（实际上我很愿意，根本不需要任何劝说）继续从事研究工作，于是我又多留了两年，先是获得荣誉学位，接着又获得了理学硕士学位，期间通过兼职实验室技术员的工作养活自己。在此期间，我阅读了大量书籍，自学了很多科目，学会了如何制造设备和做实验，并与乔·吉尔曼（Joe Gillman）进行了许多争论和讨论。我还开始发表论文。我的科学文献目录始于1945年，当时我与乔·吉尔曼和他的兄弟泰迪（Teddy）共同发表了一篇论文，但我作为唯一作者的第一篇论文则发表于1946年。这篇论文探讨了组织化学反应，也是我后来称为细胞生理学的主题中一系列论文中的第一篇，反映了我对这一领域日益浓厚的兴趣。我的理学硕士论文是细胞遗传学领域的，也是我自学的另一个科目，这标志着我开始研究遗传学。这一背景在我后来成为分子生物学家的岁月里发挥了很好的作用。 1946年，W. Le Gros Clark访问了南非，并邀请我到牛津的解剖学系工作。但所有人都建议我完成医学课程，因为当时人们普遍认为，拥有医学资质对于日后担任研究职位至关重要。我确实重新投入了医学学习，但同时在解剖学系继续工作，并在乔·吉尔曼成为生理学系教授时转到了生理学系。我并非优秀的医学生，职业生涯起伏不定，有些科目成绩出色，有些则糟糕透顶。在毕业那年，我医学课程未及格，外科勉强通过，但第三门科目——产科和妇科却获得了甲等成绩。我不得不重修医学和外科，六个月后，1951年7月，我终于获得了医学和外科学士学位。那时我已经决定要从事研究工作，并且需要到国外深造。早前访问过南非的C.H. Waddington建议我去剑桥大学。我申请了生物化学系，却连回复都没收到。我已经决定，自己感兴趣的学科是分子生物学，当然当时这个学科还不存在。后来，当我获得1851皇家展览委员会颁发的奖学金时，威特沃特斯兰德大学的校长H. Raikes（他原本是在牛津受过训练的化学家）建议我给牛津大学物理化学教授C.N. Hinshelwood写信，他对物理化学在生物学上的应用很感兴趣。这听起来更接近我想做的事情。Hinshelwood写过一本名为《细菌细胞的化学动力学》的书，我阅读后认为这正是我希望研究的方向。他接纳了我，并建议我研究细菌对噬菌体的抗性。我立刻开始阅读关于细菌病毒的资料，并于1952年10月抵达牛津，在物理化学实验室攻读博士学位。英国仍然实行食品配给制，我在牛津两年的生活也过得相当艰难。此外，我和其他人有三重身份上的不同：我们是科学家，我们是研究生，我们是殖民地人。在牛津，我的许多朋友都有这样的遭遇，唯一的补偿就是有机会加入哈利法克斯府并在那里共进午餐。正是在那里，我结识了晶体学家杰克·杜尼茨（Jack Dunitz），并经由他认识了理论化学家莱斯利·奥尔格尔（Leslie Orgel），他们两人都成为了我一生的朋友和同事。 我们多次讨论DNA，因为我带着两个半成品的想法来到牛津，而且这两个想法都错得离谱。一个想法是用染料研究DNA的结构；另一个想法是核酸如何参与蛋白质的合成。我记得1952年11月，杰克告诉我剑桥有两个家伙正在研究DNA的结构。到了1953年4月，杰克告诉我们，两个剑桥的家伙——弗朗西斯·克里克（Francis Crick）和吉姆·沃森（Jim Watson）确实已经解开了DNA的结构。于是，在4月16日至18日之间的一天，杰克、莱斯利和我驱车前往剑桥，一睹这个模型。03 亲眼目睹DNA模型，成为科学生涯的转折这是我科学生涯的转折点。当我看到那个模型，并听说互补碱基对时，我意识到这就是解开生物学中我们遇到的难题的关键——这就是分子生物学的诞生。这一启示在我与吉姆·沃森一起散步时，通过更深入的交谈获得了验证。那时我意识到，尽管我当时的研究微不足道，但研究噬菌体却让我踏上了进入这个激动人心的新领域的正确道路。1952年12月，我和妻子在伦敦结婚，她也在伦敦攻读心理学博士学位。她获准搬到牛津，直到1954年6月，我们住在伍德斯托克路的一套公寓里，忙于撰写论文，并生了一个孩子，除此之外，还有我的继子乔纳森（Jonathan）。我们总是怀念着故乡南非的食物和温暖气候。当我拜访了冷泉港卡内基研究所实验室主任M. Demerec博士时，我获得了前往美国的机会。Demerec邀请我前往冷泉港，并帮助我获得了卡内基公司旅行奖学金，这使得我在冷泉港夏季结束时能够前往美国各地参观其他实验室。我和吉姆·沃森开车穿越美国，前往加州理工学院，然后我在伯克利病毒实验室与冈瑟·斯坦特（Cal Tech）合作研究了一段时间。我还曾短暂地访问了华盛顿特区。 此次美国之行于我而言意义重大，因为我借此机会结识了当时噬菌体学派众多杰出的研究人员，如塞摩·本泽（Seymour Benzer），他后来成为了我一生的同事和朋友，还有噬菌体学派的创始人马克斯·德尔布吕克（Max Delbrück）、萨尔瓦多·卢里亚（Salvador Luria）以及许多其他注定将在分子生物学这一新兴科学的发展中扮演重要角色的人。我也曾在伍兹霍尔和冷泉港再次见到了弗朗西斯·克里克，并于1954年12月返回南非的途中拜访了他在剑桥的住所。在那次会面中，我们讨论了我将来如何加入他的团队。根据卡内基公司奖学金的条款，我于1954年底返回了南非。我在南非医学院生理学系建立了一个实验室，开始尝试寻找噬菌体系统，以便解决遗传密码问题。我还继续研究遗传密码的一些理论方面，并在这一时期证明了所有重叠三联体密码的不可能性，这一成果被记录在RNA Tie Club笔记中，并由乔治·伽莫夫（George Gamow）转交给《National Academy of Sciences》。弗朗西斯努力帮我在剑桥医学研究理事会单位谋得一份职位，于是1956年12月，我们离开南非，在英国开始了新的职业生涯。我在卡文迪许实验室及其后续机构——医学研究理事会分子生物学实验室进行了所有分子遗传学方面的工作，并在此启动了线虫研究并不断发展。我和弗朗西斯·克里克共用办公室长达20年，我们通过交谈产生了许多新颖而激动人心的想法（既有正确的、也有错误的）。逐渐地，我们的兴趣点开始产生分歧，尽管我们都对神经系统感兴趣，但我更想找到一个简单的实验系统，告诉我大脑是如何构建的，而弗朗西斯则想要了解高级神经系统的复杂活动。他于1976年离开剑桥，加入索尔克研究所，在那里他开始了全新的神经科学研究。1977年，我被任命为医学研究理事会实验室（MRC）的代理主任，于1979年马克斯·佩鲁茨（Max F. Perutz）退休后接任。我立即接手了实验室的财务管理，并花了数年时间努力使财务状况步入正轨。当时英国通货膨胀严重，而我们研究成本的上涨并未得到足够的关注。我常常自嘲为“癫痫式主任”。在此期间，我开始对克隆和DNA测序的新技术如何影响遗传学的研究产生兴趣，并成为人类基因组测序项目的早期和积极支持者。到了1985年，我发现主任的行政工作越来越繁重，干扰了我仍想在研究中做的事情。因此，当有人询问我是否想在1987年任期结束后继续担任主任时，我毫不犹豫地放弃了主任一职，并在继任者上任的1986年离开了实验室。接着，医学研究理事会给了我机会，我得到了一些额外的资源，于是在医学院的协助下，Keith Peters教授也为我提供了空间，我建立了分子遗传学实验室。正是在这个实验室里，河豚项目开始了。然而，在1992年我65岁时，医学研究理事会关闭了这个实验室，但我在其他支持下仍继续进行了几年的实验室工作。与此同时，出于健康原因，我必须在冬季前往气候更温暖的地方，而理查德·勒纳（Richard Lerner）让我得以在加利福尼亚州拉荷亚的斯克利普斯研究所担任兼职，这使我得以实现这一需求。在这里，我发现自己能够追寻化学方面的新兴趣，特别是在化学与生物学交叉领域。我还参与了一家位于旧金山湾区的Lynx公司，在那里，我和另一位朋友山姆·埃雷特（Sam Eletr）共同开发了一种新的大规模并行DNA测序方法。1995年，我创立了分子科学研究所，得到了菲利普·莫里斯公司的资助。我希望能够打造一个环境，让年轻人在和谐的目标和高度的智力挑战中追求科学。2000年，我离开了这个研究所，并在2001年被任命为索尔克研究所的杰出教授，在那里我再次与弗朗西斯·克里克共事。 04 科学家应重视人才培养我欠下了许多恩情。我的父母原本希望我成为一名外科医生或内科医生，但他们非常理解儿子的抱负。我的妻子和家人五十年来一直承受着一位在工作上全神贯注的丈夫和父亲带来的负担。大部分时间都活在自己的世界里，并不意味着在现实世界中的旅程会一帆风顺。在我的科学生涯和所有项目中，许多年轻和年长的科学家都与我并肩作战，他们的工作对我们科学努力的成功至关重要。许多人继续从事重要的科学研究工作，但所有人都记得那些美好的时光，那时我们和我们的科学都还很年轻，我们迎接新挑战时所体会到的巨大兴奋感。我认为，一个科学家的评判标准应该是他所培养的人才的质量，而不是他获得的奖项或其他荣誉。尽管已经76岁高龄（注：这一时间为当时写此文的时间，Brenner已于2019年去世），我仍对科学研究以及生物学领域未来可能取得的成就充满热情。科学是与生命紧密相连的事业，在找到下一份工作之前，人们永远都不应该退休。只要人类存在，对知识的无尽追求就会继续下去。原文链接https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2002/brenner/biographical/

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04/30

2024

基因编辑猪正在流向我们的餐桌，你会吃吗？

导读很多人对转基因食物谈“转”色变，而到了基因编辑年代，情况又如何？尽管研究表明，基因编辑较之于此前的转基因而言会表现得更为安全，但当这种技术真的要走向餐桌时，是否能够得到大众对其的认可？最近，英国一家名为Genus的公司对猪、牛进行了基因编辑，经过基因编辑后的猪对于并于病毒产生了抗性，预计今年年底向美国食品药物监督管理局（FDA）提交申请。一旦获批，首个基因编辑的猪肉和牛肉将走入我们的餐桌。周 晨 | 撰文01 基因编辑过的猪或将流向市场2023年12月，CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，Casgevy成为了首个获批的基因编辑疗法。事实上，除了生物医学外，不少人将基因编辑瞄准了食品和农业领域。最近，一家名叫Genus的英国育种公司正使用基因编辑技术来编辑一种猪病毒，这种病毒能够引发一种名为猪繁殖与呼吸综合症（PRRS）的病症，严重情况下可能会导致小猪死亡，每年因该病毒造成的损失总计达到27亿美元。 早在2017年，密苏里大学Randall Prather团队使用CRISPR技术破坏了猪细胞中病毒用来建立感染的受体CD163，从而使猪对PRRS具有抵抗力。在那之后，Randall Prather与Genus公司保持了长期的合作。今年2月，Genus公司在CRISPR Journal杂志上发表报告称，该公司通过在转移到母猪的早期胚胎中进行基因编辑，然后对后代进行进一步繁殖，修改了用于商业生产猪肉的四种猪系动物，并最终创造了两个拷贝的CD163基因都被破坏的品种。Genus公司，称已将“概念验证工作转化为商业规模”。目前，该公司计划在年底向FDA申请批准这些猪上市，而这些猪一旦成功上市，不仅意味着这将成为首次批准的基因编辑动物类食品，同时还意味着基因编辑类食品正在流向人类的餐桌。除此之外，Genus公司还在寻求全球最大的猪肉消费国——中国，获得监管批准。基因编辑过的猪，能够获得认可吗？02 业内人士如何评价基因编辑猪？对于基因编辑猪这一事件，加利福尼亚大学戴维斯分校的动物遗传学家Alison Van Eenennaam表示了赞许，她认为这将使农民、猪和最终消费者受益。 Alison Van Eenennaam北卡罗来纳州立大学食品科学家、CRISPR Journal主编Rodolphe Barrangou认为，这项研究是将基因编辑的家畜带入广泛市场的“开始”，因为许多农民可能会希望拥有对PRRS具有抵抗力的猪。尽管得到了许多科学家的认可，但基因编辑猪想要上市远没有这么简单。FDA对Genus的批准苛刻程度堪称对新药的审查，需要Genus公司证明的东西包括：多份文件、证明修改后的基因的安全性、能够被遗传以及在几代猪中的稳定性以及由此产生的猪对病毒的抵抗力。Van Eenennaam为此忿忿不平，因为她认为这“是一条非常昂贵的监管路径”，而这种昂贵的路径是不必要的。与基因改良的生物不同，基因编辑涉及到动物自己的DNA，而这也是基因编辑被认为安全系数较高的原因。或许是因为基因编辑食品正在不断涌现，因此美国国家科学院、工程和医学研究院整计划举办一场关于基因编辑食用动物的研讨会，监管环境将成为基因编辑食品的下一个讨论焦点。03 基因编辑食物会得到大众的认可？随着全球人口激增以及人类对食品营养价值需求的增加，动植物育种领域迎来了全新的挑战，在此前，转基因技术一度改变了全球许多地区的农业和粮食生产，然而由于缺乏科学共识，再加上一些人对转基因食品外来基因片段可能引发安全隐患的担忧，因此尽管各国科学家花费了大量的时间和精力在转基因领域，但遇到许多阻力。而基因编辑技术则因无外来基因片段引入而被认为安全性能较高，得到了许多植物育种科学家们的青睐。2014年，CRISPR/Cas9系统首次应用到水果和蔬菜之中。冷泉港实验室的Christopher Brooks团队设计了一个与番茄SlAGO7基因的第二外显子相邻的sgRNA，该基因的大片段缺失导致典型的复杂叶子变成针状或丝状的表型。2017年，冷泉港实验室的Zachary B. Lippman等人通过使用CRISPR/Cas9技术敲除番茄中的SlCLV3基因，增加了番茄的产量。到目前为止，FDA已经正式批准了两种基因修饰过的动物：其中一种是一种含有其他鱼类基因的三文鱼，这种基因能够让三文鱼生长更快，还有一种是由Revivicor制造的GalSafe猪，其DNA插入以破坏其细胞表面上一种糖分子的基因，预计将在今年晚些时候投入商业生产。然而这两种食物似乎都没有得到市场的买账，由于消费者对食品安全的担忧，这些食品的销售额受到限制，因此尚未被普及开来。 这也是目前研究基因编辑动植物的育种公司必须面临的一个问题，那就是消费者情绪问题。“在地球上任何地方都不会像一个开关一样，突然间每个人都有编辑过的猪，这将更像是一个调光开关……而且我们仍然需要就市场接受度进行很多讨论”。专家表示。参考资料1.Poised to be first widely consumed gene-edited animals, virus-resistant pigs trot toward market.Science.2.FDA批准首款CRISPR基因编辑疗法，为下一代技术奠定基础.澎湃新闻.3.Engineering Quantitative Trait Variation for Crop Improvement by Genome Editing.cell.4.Efficient Gene Editing in Tomato in the First Generation Using the Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-Associated9 System.NIH.5.Development and prospect of gene-edited fruits and vegetables.Oxford Academic.

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2024

再陷造假漩涡，诺奖得主Südhof承认3篇论文有误，“这给实验室年轻人带来毁灭性打击”

导读近日，2013年诺奖得主Thomas C. Südhof又陷入了争议，由他主导的3篇论文被指存在图片复制问题。Südhof承认了图片确实存在问题，但他同时表示，“那些被发现的错误与科学完全无关，这些错误不会改变论文的结果。”被指出问题的论文第一作者均是他实验室的成员。此次被曝出论文图片问题，Südhof认为，“这对实验室里的年轻人，尤其是女科学家来说是毁灭性的打击。”林 岩 | 撰文诺奖得主Thomas Südhof实验室论文似乎争议不断。近日，他承认了其中三篇论文存在问题。Südhof于1955年出生，今年69岁，是一位德国生物化学家，现在在斯坦福大学工作，他以研究突触传递而闻名于世，并由此与James Rothman和Randy Schekman 一同分享2013年诺贝尔生理或医学奖。Thomas C. Südhof然而，自今年3月以来，这位大名鼎鼎的诺奖得主可谓焦头烂额，没有哪一位学者希望自己的论文登上PubPeer网站，而Südhof的23篇论文正在PubPeer网站上被网友拿着放大镜找茬。Südhof不得不在斯坦福医学院罗列声明予以澄清。PubPeer于2012年创立，是一个学术论坛网站，允许所有注册用户匿名对已发表的研究进行评论。2014年该网站因用户打假小保方晴子（Haruko Obokata）关于STAP细胞研究的论文，促使其文章被Nature撤稿的事件而声名鹊起。目前，PubPeer已成为学术界论文打假的重要战地。 Elisabeth Bik是一位在学术打假领域颇有名气的人物，她自己本身也是一位微生物学家。Bik今年3月将打假重心瞄准了Südhof，她指出由Südhof领导的三篇论文可能存在图像复制问题的问题。其中2篇分别于2012年、2018年发表在Journal of Neuroscience杂志上，另一篇论文则于2021年发表在Cell杂志上。Südhof承认了这三篇论文中存在图片复制错误问题，目前已经联系了这些期刊进行更正，但Südhof强调，“那些被发现的错误与科学完全无关，不会改变论文的结果。”据悉，Südhof实验室这篇2012年的论文研究了突触蛋白α—突触核蛋白的生理功能及其突变的病理效应。这项研究的第一作者Jacqueline Burré，曾是Südhof实验室的博士后研究员，现为威尔康奈尔医学院神经科学副教授。Bik标记了其中两个数据以及重复的图像，但她表示，“错误确实并不影响研究结果。”2018年的这篇论文同样存在图片复制粘贴的问题，第一作者为Erica Seigneur，曾经是Südhof实验室的博士，目前在斯坦福大学的另一个实验室做博士后研究。Seigneu本人表示，她在研究大脑中小脑蛋白分子的功能时，把两个图形组合在一起时犯了错误。而2021年这一篇关于RTN-4结合蛋白的论文，由Südhof实验室Jie Wang博士后研究员作为第一作者，被Bik指出两幅图存在重复，实际上这篇论文在2022年1月就因缺少引用被Südhof团队更正过一回。Südhof相关的23篇文章正在PubPeer讨论Südhof回应实验室被质疑的论文情况总结此外，23篇正在PubPeer网站讨论的文章中，Südhof团队已经承认了其中11篇存在17个错误，并将这一消息公布在实验室网站上。这些错误并非一开始就自查发现，而是在PubPeer引起广泛讨论后作的声明。对此，打假斗士Bik表示，“已发现的大多数错误看起来都像是马虎的错误，而不是故意的不当行为，23篇论文在Südhof发表的600篇论文中也只是一小部分。”而Südhof认为，“这对实验室里的年轻人，尤其是女科学家来说是毁灭性的打击”。参考资料 Nobel Prize winner acknowledges errors in three more papershttps://www.thetransmitter.org/publishing/nobel-prize-winner-acknowledges-errors-in-three-more-papers/

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2024

预印本的春天？盖茨基金会新政将拒付APC，挑战学术出版旧规则

导读很多学术期刊读者在获取论文阅读权时需要付费，甚至论文作者在想要查看自己的论文时，也需支付费用，即使是开放政策期刊，作者也要支付“天价”的版面费。近期，盖茨基金会计划颠覆科学出版业的传统规则，他们停止支付APC，并打算投资更为公开的出版模式——预印本，让读者或受众实现论文的免费开放获取。根据Nature报道，盖茨基金会还宣布，自2025年1月1日起，所有受其资助的学者必须将自己尚未被期刊接受或经过同行评审的文章以预印本的形式公开发表，以此来推动学术研究的广泛传播与共享。齐 萱 | 撰文在过去，当一位研究人员正全身心地投入到一项研究时，他满怀期待地找到了一篇似乎能为他指明方向的科研论文，并试图触及这扇知识的大门时，却遭遇了科学期刊筑起的付费墙。获取这些论文的费用，往往非常高昂。个人订阅期刊，每年的开销动辄数百乃至数千美元，而对于机构来说，这一费用更是高达数百万美元。收费墙之外还存在出版费用，即所谓的文章处理费（APC），更是昂贵得令人咋舌，单篇文章的处理费便少则上千美元，高的可要上万美元。即使是资金雄厚的机构，这笔费用也是一笔巨额的负担，诸如盖茨基金会，也苦APC久矣。 事实上，很多研究都是由政府和基金会资助，研究结果呈现的文章由科学家免费进行同行评议，然而到了出版环节，许多期刊却通过收费政策限制对研究论文的开放获取。01 盖茨基金会将停止APC付费，鼓励推行预印本3月27日，比尔及梅琳达盖茨基金会（Bill&Melinda Gates Foundation）在其官网宣布了最新的开放获取政策，将停止对APC付费，鼓励推行预印本。新政策核心内容如下：1.基金会停止支付个人文章出版费，如APC，为更公平的出版模式铺平道路。2.要求受资助者分享他们文章的预印本，打破期刊的限制，同时优先获得研究成果并保留受资助者的出版选择。 盖茨基金会由比尔·盖茨与梅琳达·盖茨夫妇于2000年创立，是全球最大的私人慈善基金会之一，致力于通过创新的方式减少全球在健康、教育和发展领域的不平等现象。在生命健康领域，基金会投入大量资金和资源，支持疫苗研发、传染病防治、卫生系统建设等项目，为全球公共卫生事业做出了重要贡献。自2015年以来盖茨基金会每年向APC（Article Processing Charges，文章处理费）支付的费用高达600万美元，截止目前高达6000万美元，基金会高级项目官员 Estee Torok表示，“这笔钱可以更好地花在其他地方。”预印本是研究论文的完整草稿，在同行评审之前公开分享，这并不是一个新概念。按照盖茨基金会最新的政策，他们将会把这笔钱投入到OA（open access）系统的开发，并将目光瞄向了预印本。02 知识共享是一项基本权利早在2015年，盖茨基金会就要求接受其资助的学者需要将研究论文放在开放的数据库中，以让读者免费获取。经过10年的经验，今年盖茨基金会更是提倡知识共享是一项权利，应透明、开放、公平。知识的价值不仅仅在于它的创新性和实用性，更在于它的共享性和传播性。盖茨基金会宣布新政策的初衷就是为了打破传统出版模式中的付费墙，使得研究成果得以开放获取，不再被少数人或机构所垄断。佐治亚理工学院的计算生物物理学家Lynn Kamerlin对于此次盖茨基金会的行为表示赞赏，“这是一个非常明智的决定。”在疟疾、结核病、艾滋病病毒、病毒性肝炎、抗菌素耐药性以及冠状病毒病领域工作了20多年的Mugisha表示，“当访问是免费的时候，每个人都将受益。”03 预印本或将蓬勃发展在科研领域，盖茨基金会堪称一位重磅资助者，仅2024年的预算就高达86亿美元。尽管这一数字相当惊人，但在全球庞大的研究资助版图中，盖茨基金会所占的比例依然仅占一小部分。然而，鉴于盖茨基金会的影响力，基金会最新发布的新政策很有可能引来其他资助机构的效仿。 在众多推行OA出版的国家中，已有不少开始拒绝支付文章处理费（APC），这一趋势与盖茨基金会的政策不谋而合，或许科研出版领域的变革正在悄然发生。在此次新政策的第六条中，盖茨基金会明确鼓励受资助者提交手稿的预印本。主要预印本平台鉴于免费提供预印本与付费后的最终版本的质量可能会有所不同，预印本可能会存在某些错误，这让不少学者担忧，但Kamerlin指出，“越来越多的预印本出版商允许作者根据需要多次更新他们的预印本，这可以缓解这种担忧。”盖茨基金会也计划将从APC上节约下来的资金，用于投资更公平的OA模式——不向作者或读者收取费用的系统，并将聚焦于预印本平台的投资。也许不久的未来，预印本将迎来蓬勃发展期。参考资料1.Who loses when scientific research is locked behind paywalls?https://www.gatesfoundation.org/ideas/articles/research-paywall-open-access 2.Will the Gates Foundation’s preprint-centric policy help open access?https://www.nature.com/articles/d41586-024-00996-8

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04/09

2024

最新研究 | Cell刊发复旦大学等高校对非洲人群复杂演化历程分析

现有研究表明，现代人类起源于非洲，相比于其它大陆，现代人类在非洲居住时间最长，并且在迁徙，融合和对环境适应性进化的过程中形成了超过3000个民族和2100种语言。目前非洲人群不仅具有世界上最丰富的遗传多样性和表型多样性，并且现代人类近三分之一的语言都在非洲，是全世界语言最为多样化的地区之一。然而，目前的遗传学和基因组学的研究中，只有不到3%的样本来自非洲，存在严重的滞后性。研究非洲人群遗传多样性不仅将加深我们对于现代人类起源、早期遗传结构以及适应性进化的理解，并且也能为健康和诊断研究及开发提供丰富的新遗传信息。北京时间3月3日，国际顶尖期刊《细胞》（CELL）以“全基因组测序揭示非洲人群的复杂演化历程与对环境的适应性进化（Whole-genome sequencing reveals a complex African population demographic history and signatures of local adaptation）”为题在线发表了封面文章，呈现了以复旦大学生命科学学院和人类表型组研究院樊少华青年研究员为第一作者、宾夕法尼亚大学遗传学系莎拉·蒂什考夫（Sarah A. Tishkoff）教授为通讯作者的国际科学团队历时7年完成的最新研究成果。该研究对极具代表性的非洲12个群体的180位个人进行了全基因组测序分析。这些民族地理分布广泛，以种植农业、打猎收集和游牧等不同方式为生，并且涵盖了非洲四个主要的语系。外域基因渗入与严重群体瓶颈导致部分非洲人群遗传多态性低基于人类参考基因组，研究共发现3200万个单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphism, SNP），其中大约530万个位点是在之前没有发现的。这些新发现的突变广泛的存在于增强子、启动子以及转录因子结合位点等基因组功能区域。研究发现12个非洲民族的平均SNP个数和遗传多态性均具有显著的差异。以打猎和收集为生的桑人（Ju|’hoansi和！Xoo）和热带雨林小矮人（rainforest hunter-gatherther, RHG）的SNP数量和遗传多态性最高，而Amhara，Fulani,Chabu以及Hadza等民族的遗传多态性则最低。而大量非洲外人群的基因渗入（在Amhara和Fulani人群中）以及严重的群体瓶颈(在Hadza和Chabu人群中)是造成部分非洲人群体遗传多态性低的主要原因。例如，生活在坦桑尼亚的Hadza和埃塞俄比亚的Chabu群体的人口数量已经少于1000人。现代桑人与热带雨林小矮人的共同祖先在现代人类进化中最早发生分歧在研究中，科学家利用邻近距离法(Neighbor-joining method)对本研究中的12个民族，和来自“千人基因组计划”的欧洲人群（CEU）、北方汉族人群（CHB）、托斯卡纳人群（TSI）以及来自“西蒙斯基因组多态性研究计划”中的巴布亚人群(Papuan)进行了系统计划分析，结果显示现代桑人的遗传学祖先是现代人类最早发生分歧的一支，随后发生分歧的是热带雨林小矮人的祖先。现代桑人和小矮人祖先的早期分歧的现象也被主成分分析（principal component analysis, PCA）和ADMIXTURE所支持。研究发现，不同民族在系统进化树的聚类模式与他们目前所处的地理环境显著相关，这说明地理环境是制约不同民族间基因交流的重要因素。当然，由于存在基因交流和遗传重组等因素的影响，上述邻近距离法、主成分分析和ADMIXTURE无法用来构建现代人类早期遗传结构。而当科学家将这些因素全部纳入到复杂模型中进行计算分析时却进一步发现：现代桑人和小矮人的共同祖先，而不是现代桑人的祖先，是现代人类最早分歧的一支。并且研究推断现代人类的分歧发生在28万年前，这与之前的考古和基于古DNA检测推断的时间一致。同时，科学家们在本研究中利用PCA和ADMIXTURE分析，还在目前坦桑尼亚说Kheosan语言的Hadza和Sandawe的基因组中发现了桑人相关的祖源成分。虽然仅有南部非洲的桑人以及东非坦桑尼亚的Hadza和Sandawe说Khoesan语言，但本项研究利用PCA分析，将全球之前已发表的来自不同地区的55个古非洲人样本投射到现代非洲人样本中后发现，大量的来自不同地区的古非洲人样本投射位于桑人和东非的Hadza与Sandawe人群之间，但是这些地区目前却没有讲Khoesan语言的民族。该结果提示，Khoesan语系在非洲的地域分布曾经很广，遍及整个非洲, 但可能受到班图大迁徙的影响，目前说Koesan语的古非洲人群大都灭绝了。发现导致非洲桑人肤色较浅的关键突变研究中，科学家团队还结合正选择分析的算法、功能基因组学手段和方法以及大规模全基因组关联分析的结果，对12个非洲民族特异的适应性进化进行研究,全面绘制了一副非洲人群适应性进化的图谱。肤色多样性是现代人类对于不同维度地区适应性进化的一个重要标志。桑人是非洲人群中肤色最浅的民族，但是研究对于桑人浅肤色的遗传学基础仍然缺乏了解。利用功能基因组学等方法，本研究发现一个位于PDPK1基因内部增强子的突变rs77665059-C，是影响桑人浅肤色的一个决定性的因素。该增强子仅在黑色素细胞中特异活跃，使用Crispri沉默该增强子会降低PDPK1基因的表达量和黑色素和合成。研究进一步发现rs77665059-C在桑人部分人群中频率超过了80%；但是在其它非洲（平均频率14%）和非洲外民族中（平均频率3%）频率却非常低。研究发现rs77665059-C突变会导致PDPK1基因增强子在黑色素瘤细胞系中活性降低，降低PDPK1基因的表达，并且与桑人中的浅肤色表型显著相关，这为桑人浅肤色进化的研究提出了新的遗传学解释。樊少华从2018年起，在复旦大学工作。主要研究方向包括：人类迁徙、分歧时间以及遗传结构；适应性进化对不同民族表型多样性和疾病易感性的影响；基因组结构变异的对于表型多样性的影响。以第一作者在Nature、Science、Cell等高水平学术期刊上发表论文，目前总引用超过3800次。原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00101-0

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最新数据显示：各国癌症正趋向年轻化

导读16岁的花季少年，本应怀揣梦想、奔跑在青春的田野，却不幸被甲状腺癌的阴影笼罩；25岁的女孩，正处于人生灿烂的时刻，却与肺癌不期而遇。年轻的生命正在遭受癌症的侵蚀。不仅在我国，全球范围内，癌症正悄然伸向年轻人。最近，出炉的肿瘤报告数据显示，年轻人癌症的发病率正以惊人的速度攀升。林 岩 | 撰文年轻人往往认为自己年富力强、身强体壮，对饮食和身体健康的照顾就显得漫不经心。在他们看来，疾病似乎总与年老体衰紧密相连，癌症似乎是老年人才会遭遇的厄运。然而，现实却像一盆冷水，狠狠地将他们从这种错觉中浇醒。最新数据显示，癌症已经盯上了年轻人。01 我国最新肿瘤数据：癌症正袭击年轻人2024年2月初，我国国家癌症中心基于肿瘤登记及随访监测最新数据，发布了“2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况”。 在这份报告中，值得我们注意的是，癌症发病年龄与过去相比有了不少变化。45岁以下癌症发病率有了显著增长，各类癌症在0-20岁年龄组的发病率相对较低，但自20岁以上，癌症发病率显著上升。当然随着年龄的增长，癌症的发病率越来越高，最终达到峰值，但癌症年轻化是我们不得不面临的现实。02 各国癌症都在呈现年轻化Cathy Eng是一名美国田纳西州范德比尔特大学的肿瘤专家，近日他接诊了一位从中国飞到美国治疗胃肠道癌晚期的16岁少女，父母为了给她治病，卖掉了房子。 这让Eng极为震惊，在以往胃肠道癌常常发生在老年群体身上，在接诊这位远道而来的少女后，他无奈地表示，“她的病情非常严重，我无能为力。”除了Eng之外，众多直接与肿瘤患者打交道的医生也敏锐地捕捉到了癌症年轻化这一令人忧虑的趋势。 比如，印度孟买的George Barreto医生也是如此，这些医生以及专家耗费了数年的时光，精心搜集证据，最终证实了这一事实。 据全球各国的癌症统计数据显示：在50岁以下的成年人群体中，竟有十几种癌症的发病率正悄然攀升。这一现象的严重程度因国家、癌症类型的不同而有所差异，但依据全球数据建立的预测模型显示，从2019年至2030年，早发癌症的病例数预计会激增约30%。 在美国，结肠直肠癌这一过去常常侵袭60岁以上男性的疾病，如今却已成为50岁以下男性癌症死亡的首要原因。更令人痛心的是，在年轻女性群体中，它竟已跃居癌症死亡的第二大杀手。 早发性癌症（通常定义为发生在50岁以下的成年人），尽管仍只占总病例的一小部分，但发病率一直在上升。这一上升，加上全球人口的增加，意味着1990年至2019年间全球早发癌症死亡人数上升了近28%。 在早发癌症中，结肠直肠癌、胰腺癌和胃癌的发病率增长最快。但其他癌症——包括乳腺癌和前列腺癌——也呈上升趋势。 在美国，自20世纪90年代中期以来，50岁以下的成年女子子宫癌每年以2%的速度增长。2016年至2019年，早发乳腺癌每年增加3.8%。 这一系列的数据和事实，无不向我们敲响了警钟：癌症年轻化已经成为一个不容忽视的全球性问题。03 是何原因导致年轻人患癌激增？癌症趋向年轻化的原因复杂且多面，有专家认为肥胖率的上升和饮食习惯的改变或许是其中的因素之一。 随着现代生活节奏的加快，人们的饮食结构发生了显著变化，加工食品在日常饮食中的比重逐渐增加。这种富含油脂和添加剂的饮食模式，不仅容易导致肥胖，还可能对胃肠道健康产生不良影响，进而增加患胃肠道癌症的风险。 肥胖率的上升与癌症年轻化趋势之间也有着关联。肥胖不仅影响个体的外貌和自信心，更重要的是，它还会引发一系列健康问题，包括内分泌失调、免疫功能下降等，这些都是癌症发生的潜在风险因素。 然而，仅仅将癌症年轻化归因于肥胖和饮食习惯的改变是远远不够的。 新加坡国立大学肝病学家Daniel Huang表示，“许多人假设，肥胖和饮酒可能可以解释癌症年轻化。但实际上还需要更深入地了解这些数据。” 目前，研究人员还在探索其他可能的因素，如人体内的微生物组成。微生物群的破坏，如由饮食改变或抗生素使用引起的，已被证实与炎症和多种疾病的风险增加有关，其中就包括某些形式的癌症。 尽管目前关于微生物组与早发性癌症之间联系的研究仍处于初步阶段，但这一领域无疑为我们揭示了癌症发病机制的另一面。 未来，随着研究的不断深入和技术的不断进步，我们有望更加全面地了解癌症年轻化的原因，从而为预防和治疗癌症提供更加有效的策略。 参考资料 1.Why are so many young people getting cancer? What the data sayhttps://www.nature.com/articles/d41586-024-00720-62.国家癌症防控平台 (chinancpcn.org.cn)

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英矽智能Nat Biotech最新论文：揭示靶向TNIK的抗特发性肺纤维化药物发现流程及原始数据

导读“人工智能赋能药物发现正在产生重大影响，它让药物开发周期更短、更便宜，且有更高的成功率”。最近 ，知名跨国药企赛诺菲CEO Paul Hudson在《财富》撰文，指出人工智能制药正在变革药物研发。早在一年前，Hudson就提出赛诺菲要All in人工智能和数据科学，以加速药物开发。事实上，全球制药领域已经开启了拥抱人工智能制药的浪潮，赛诺菲只是其中一员，辉瑞、罗氏、默沙东等医药领域的MNC巨头也表现出了相当大的热情。然而，至今仍未有一款人工智能赋能的药物真正来到临床应用阶段，围绕人工智能制药的“hope or hype（是希望还是舆论炒作）”的争论持续不休。3月8日，英矽智能在Nature Biotechnology杂志发表重要论文，详细介绍了由AI筛选出来的抗特发性肺纤维化药物（IPF）——INS018_055四年间从算法到患者给药的历程，为人工智能的制药潜力再添一笔。 叶水送 | 撰文3月8日，英矽智能在Nature Biotechnology杂志发文，对INS018_055药物抗特发性肺纤维化的作用靶点、临床前结果和已有临床试验数据进行了详细披露。Ren, F. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0近两年来，作为人工智能制药领域的优秀代表英矽智能，不仅在医药工业界屡创佳绩，在学术上也不断有高水平论文发表，距离上一次在Nature Medicine上发论文近过去一个月。01 从靶点筛选到抗IPF药物的开发过程特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，简称IPF）是医学界的难题，困扰全球数百万患者，而其病因至今仍未探明。尽管很多研究者不断地探索潜在药物靶点和创新药物，但鲜有能真正转化为有效临床治疗的突破。英矽智能（Insilico Medicine）从未满足的临床需求出发，布局这一领域的药物开发，以纤维化这一生物过程为切入点，探索创新治疗方案，并于2021年2月提名全球首款“AI药物”INS018_055靶向IPF。同年11月，该药物启动在澳大利亚开启微剂量人体试验。2022年2月，该药物在新西兰和中国同步开启1期临床试验。2023年2月，英矽智能公布I期临床试验积极数据，同月该药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药资格认定。2023年6月，INS018_055抗特发性肺纤维化在中美两地开启II期临床试验。 此次在Nat Biotech最新发表的论文中，英矽智能利用自研靶点发现平台PandaOmics，基于基因突变、因果分析、分子通路以及表达谱等模块进行评分，将TRAF2和NCK相互作用激酶TNIK鉴定为抗纤维化的第一候选药物靶点。TNIK属于胚中心激酶家族（germinal centre kinases）的一员，参与细胞骨架的构成和神经树突细胞的伸展。此前的研究多涉及该靶点在肺鳞癌、肥胖等方面的作用，在抗纤维化方面则鲜有研究，将其作为特发性肺纤维化的潜在治疗靶点的假说更是前所未有。也就是说，在抗纤维化疾病治疗方面，TNIK是一个全新的靶点。PandaOmics平台筛选抗纤维化靶点INS018_055药物作用于TNIK靶点如何具有抗纤维化作用？据论文揭示，这主要是TNIK与纤维化进展中的多个关键生物过程相关，如焦点粘附信号传导、肌成纤维细胞分化和间充质细胞迁移等。此外，TNIK靶点与已知的特发性肺纤维化相关的基因紧密相关，包括TGFβ1、FGF、FLT1、KDR等。 INS018_055药物作用于TNIK靶点，调控多个分子通路此外，PandaOmics平台使用复杂的系统生物学方法发现TNIK是一个潜在的泛组织纤维化靶点，有望对包括皮肤、肾脏和肺纤维化在内的多种泛纤维化适应症产生作用，研究还发现该靶点与衰老的生物标志物有关，表明其具有更广泛的治疗潜力。基于肺和肾纤维化数据集分析产生的潜力靶点，Chemistry42平台经过多轮优化筛选和合成测试，最终生成针对TNIK靶点的小分子先导化合物INS018_055。通过TNIK激酶蛋白结构分析，AI模型预测小分子抑制剂的结构特征，从而指导INS018_055药物的合成此后，研发团队利用生成式人工智能分子生成平台Chemistry42针对TNIK靶点蛋白结构进行新颖药物分子生成和虚拟筛选，最终开发出候选药物INS018_055，这是一种小分子TNIK抑制剂，可通过口服、吸入或局部给药的方式，在体内对不同器官表现出抗纤维化活性。据悉，从靶点发现到临床前候选化合物INS018_055的最终提名，这项工作大约用了18个月的时间，仅为传统药物研发流程的三分之一左右。02 抗 IPF药物临床前和临床数据披露IPF是一种慢性、进行性、纤维化性的间质性肺疾病，其特点是肺部的正常组织被过度增生的纤维组织所替代，导致肺功能逐渐丧失。就像硬化的海绵难以再吸取水分，纤维化的肺部会失去气体交换的能力，直接导致呼吸困难、肌肉和关节疼痛等症状，甚至危及生命。 正常人和特发性肺纤维化患者肺部特征目前，IPF的治疗主要集中在减轻症状、控制病情进展和提高患者生活质量上。常用的治疗方法包括药物治疗（如免疫抑制剂等）、氧疗、肺康复锻炼等。此外，一些新兴的治疗方法，如基因治疗和干细胞治疗等也取得了一定的进展。然而，现有疗法无法逆转或阻止肺部纤维化进展，IPF患者的中位生存期仅为3-5年。 此项研究中，INS018_055药物针对特发性肺纤维化，在临床前动物模型实验中表现出良好的安全性、耐受性以及药代动力学特征。研究者采用了博莱霉素诱导的肺纤维化和LPS急性肺损伤造模的小鼠模型进行测试，结果表明INS018_055能有效抑制关键的纤维化途径，类似的结果在大鼠模型中也得到了验证。INS018_055在体内的药代动力学结果论文还介绍了在I期临床试验阶段不同剂量的INS018_055在体内的药代动力学结果。单次剂量递增和多次剂量递增队列试验均显示，INS018_055在健康受试者体内有良好的吸收、分布、代谢特征。中国医学科学院北京协和医院主任医师徐作军曾在INS001_055 II 期临床试验启动会上表示，“英矽智能的INS001_055是一款具有划时代意义的药物，通过人工智能的方法发现了创新的疾病阻断路径，期待INS001_055的II期临床研究能为IPF患者带来临床获益。”伴随这篇论文发布，英矽智能还上线了论文解读引擎PaperGPT和论文补充资料DataRoom。前者在ChatGPT-4 Turbo和其内部大语言模型（LLM）基础上，通过互动式问答提供与论文相关问题的专业解答。后者囊括了大量论文补充资料，从PandaOmics发现靶点的软件录屏，到部分临床前和临床验证的原始数据。（有兴趣可点击访问：https://papers.insilicogpt.com/）03 从概念到产业，AI制药的系列研究成果这两年，人工智能筛药从靶点识别到临床前候选化合物的高效生成，大幅缩减了传统药物研发的漫长周期。无论是英矽智能，还是其他人工智能制药公司都得到了快速发展。 以英矽智能为例，除了此次TNIK项目，近一年还在多个顶级期刊发表论文，生成式AI技术正在推动行业变革。2023年7月14日，苏黎世大学遗传性肾脏疾病机制（MIKADO）小组利用英矽智能自有靶点发现平台PandaOmics在Nature Communications期刊上发表了一篇研究，探究了溶酶体贮积症的致病机制，并成功发现了新的治疗靶点。2023年7月，英矽智能在药理学权威期刊Trends in Pharmacological Sciences上发表了观点性文章，详细阐述了靶点发现从传统实验方法到多组学分析、机器学习辅助，再到人工智能驱动的范式转变过程，并分享了关于靶点评估的独到见解。2023年8月，美国西奈山伊坎医学院的研究人员利用英矽智能自主研发的生成张量强化学习模型（GENTRL）和算法评分平台MOSES，成功生成并验证了多个具有创新性的Kappa型阿片受体（KOR）拮抗剂小分子。相关研究成果已发表在Journal of Chemical Information and Modeling期刊上。在AI赋能老龄化研究领域，英矽智能同样表现活跃。2023年12月初，英矽智能发表综述文章，指出人工智能技术在探索生理变化、确定生物标志物以及预测潜在抗衰老目标和化合物方面的应用日益广泛。值得一提的是，2024年2月，英矽智能创始人兼联合首席执行官Alex Zhavoronkov博士作为共同作者的一篇研究论文在Nature Medicine上发表。该研究基于多组学数据人群分析对现有衰老生物标志物进行了有效性评估，并提出了有望加速抗衰干预措施临床试验的系统性验证方法框架。 总的来说，作为人工智能制药领域的头部代表，英矽智能展示了人工智能在药物临床前和临床试验中发挥重要的作用和潜力。在当下经济不确定性、人力成本不断上升的背景下，人工智能应用于制药领域，不仅使得药物研发更加精准和高效，提高了临床试验的成功率，还能很好地达到降本增效的目的。正如赛诺菲CEO Paul Hudson表示，“我们有理由相信，通过人工智能，我们正处于一个伟大发现时代的风口浪尖，这个时代可能会从根本上改变医学领域。”参考资料1.Sanofi CEO: AI promises a great era of drug discovery that could fundamentally change medicine–but only if we allow it to deliverhttps://fortune.com/2024/02/19/sanofi-ceo-ai-promises-great-era-drug-discovery-fundamentally-change-medicine/2. Ren, F., Aliper, A., Chen, J. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0

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每年投资超10亿英镑，它成为全球生物医学界最大的“天使投资人”

导读众所周知，生物医学项目很烧钱，这些项目的钱究竟从何而来呢？除了政府的基金外，私人基金会也是重要来源。世界上有许多基金会专门会为生物医药投资，惠康基金会（Wellcome Trust）便是其中的佼佼者。据统计，每年惠康基金会的投资金额超10亿英镑。作为一家具有88年资历的老牌慈善机构，惠康基金会专攻科学研究，多年来在生物医药领域有着不少大手笔，它不时将目光瞄准顶尖的科学前沿。周 晨 | 撰文2024年1月15日，惠康基金会发布最新消息，未来将启动2000万英镑的新资金，支持英国的黑人、孟加拉和巴基斯坦裔研究人员从事研究并推进他们的职业生涯。惠康基金会秉持包容性的原则，致力于让不同背景的研究人员做出贡献，并分享他们的见解和专业知识。01致力于改善健康惠康基金会的成立离不开一个人——亨利·惠康（Henry Wellcome）。1880年，身为药品推销员的惠康和好友西拉斯·巴勒斯（Silas Burroughs）在英国伦敦创办了一家名为巴勒斯（Burroughs）的新公司。在当时草药盛行的年代，药片还是稀罕物，从美国积攒丰富药片推销经验的惠康将这一物品带到了英国。创建之初，惠康与巴勒斯利用大规模医药生产和营销，迅速在英国医药领域打开了市场，尽管惠康一天都没有在实验室呆过，但他却成为了现代制药业领域的大人物，也因此积攒了丰厚的资产。1936年，惠康去世。在遗嘱中，惠康留下了三样东西：财富、收藏的历史医学物品，以及通过研究改善健康的使命。 为了贯彻惠康的遗愿，资产管理者成立了惠康信托基金，用于资助健康相关的研究项目。在最开始的30年里，惠康信托基金规模还比较小，只是由一个小型董事会管理，负责审核资助申请，赞助的领域也只在药理学、热带医学领域。而到了1967年，惠康基金会做出了调整，将焦点转向支持研究人员个人，这也导致了申请量的激增。由此，惠康招聘了更多员工。除此之外，惠康基金的资助范围也持续扩大，不仅支持英国大学，还扩展到英国以外的研究单位，并涉足医学史领域。1995年，惠康基金将医药公司出售给医药巨头葛兰素史克（GlaxoSmithKline），由此获得了“财富自由”。惠康也因此迅速崛起，成为全球领先的慈善机构。对于基金会的资产，惠康进行了组合投资，截至目前，资产已累计达380亿英镑。除了加强对个人和研究中心的资助，惠康基金会还开始支持将科学进步转化为临床试验的项目，并鼓励公众参与科学。惠康与合作伙伴共同实施大规模计划，如惠康桑格研究所，该所对人类基因组计划的三分之一进行了测序。 02 生物医学界的天使投资人如今，惠康基金会致力于运用科学解决紧迫的健康挑战。其工作计划分为四个板块，包括基础研究、气候与健康、传染病、心理健康。在基础研究方面，惠康的使命是“通过好奇心驱动的研究，跨越各种观点和背景，改变对生命、健康和福祉的理解”。图源 Wellcome Trust官网在基础研究投资中，惠康会格外关注创新和意外发现，通过资助跨学科、好奇心驱动的研究项目，可以打破传统的研究界限，因此惠康资助了人类细胞图谱等科学计划。在气候与健康方面，惠康希望“创造一个世界，在这个世界里，气候崩溃能够以一种让人类健康蓬勃发展的方式得到保障”； 在传染病方面，惠康希望“减少传染病升级的风险和影响”；在心理健康方面，惠康希望“建立一个没有人为心理健康拖累的世界”。截至目前，惠康资助的科学计划包括流行病防范创新联盟、创建人类细胞图谱（HCA）、家庭研究中心项目等。惠康基金会投资的项目向来都是大手笔。2018年7月，惠康宣布推出惠康跃进基金（Wellcome Leap Fund），投入2.5亿英镑（约3.3亿美元）用于支持那些“富有创新且高风险”的想法。在过去，这些想法很难受到传统生命科学资助的重视，不仅如此，这些概念还面临重大科学技术难题。事实上，惠康启动的这一计划受到了科学界的一波好评，许多科学家认为此举能够有助于扩大对健康研究、实践和政策的支持。惠康有着慷慨大方的一面，同时还拥有充满争议的一面。此前，《科学》（Science）杂志曾统计过各大基金会对于健康科学类项目的投资占比，惠康以293亿美元的赠款位列第二。 然而与慷慨相对应的是，惠康也曾陷入过“避税”的争议之中。2018年，Science披露惠康曾将9.26亿美元的资产投入到了至少57支避税基金中。在给Science的一份声明中，惠康工作人员拒绝讨论其资产在离岸账户中的规模或位置，称他们“不收集或保留”与税务住所有关的数据。除此之外，惠康的投资方向也曾让外界有过不少质疑。众所周知，环境问题研究是惠康资助的一个重要方向，而惠康却在荷兰海牙的荷兰皇家壳牌公司、德克萨斯州休斯顿的斯伦贝谢公司等化石燃料公司中持有大量、持续的直接股权，这引起了气候变化、环境倡导者的广泛批评。不过总体来说，惠康基金会对于全世界范围内的诸多健康科学类项目提供了大量的资助。目前，惠康基金会计划在2032年前花费160亿英镑用于一系列学科的项目，包括物理和社会科学以及人文学科，通过突破界限的创造性方法解决与生命、健康和福祉有关的重要问题。参考资料1.Wellcome Trust官网2.《科学》起底世界七大慈善基金会，仅盖茨基金会无离岸投资.澎湃新闻.3.Biomedical charity places major bet on ‘bold' research to win bigger payoffs.Science.4.Private research funders court controversy with billions in secretive investments.Science.

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美国最新生物法案直指中国科技公司：生物技术会是下一个竞争焦点吗？

导读1月25日，美国一项《生物安全法案》草案在大洋彼岸的中国掀起了风暴，原因无他，主要在于该项法案疑似将目标直指中国的生物技术公司。此前有议员提议，禁止华大基因、药明康德等中国生物公司为联邦资助的医疗机构提供服务。1月31日，美国参议院国土安全和政府事务委员会主持召开法案听证会，宣布目前该项法案“Held over”（延期表决）。尽管法案暂缓推进，但外界不停揣测，美方政府可能要对此类中国生物技术公司“下手”了。生物技术会成为中美下一个争夺的焦点吗？周 晨 | 撰文01 美国《生物安全法案》草案惹风波1月份，美国的一项生物安全草案，在中国生物医药圈引发了一场地震。今年1月，在美国第118次国会中，议员Gallagher提交了一份《生物安全法案》草案。原本是美国的生物安全相关法案，可法案中却频繁提到了两家中国的生物技术公司。在草案中，中国一基因公司被指控“搜集全球人的基因数据”，而目的是“对基因数据的访问，进行压制和监视”，而另一家生物技术公司则被指控参加了“军民融合项目”，对美国构成了“国家安全威胁”。为此，该草案禁止美方对该类生物技术公司进行投资，同时禁止美方购买此类公司的生物技术设备。而这些举措，无疑是要将此类生物技术公司拉入“黑名单”。此消息一出，两家生物技术公司股价迎来了无妄之灾。而更令人担忧的是，美方的这份草案目标针对的似乎不只是两家生物技术公司，背后的真实意图可能是与中方生物技术的争夺战。02 生物技术或成为中美下一个竞争焦点在这次《生物安全法案》草案中，美国对于中国生物技术的关注尤为重视。草案提到，中国正在“寻求在未来的生物技术产业中占主导地位”，为了论证这一观点，草案上接连提出了一系列中方政府近年来在生物技术上的大动作，而这一系列的动作则被美方认为是对美国国家安全的一种威胁。这则《生物安全法案》草案似乎是一个信号，美方或许要在生物技术领域与中国展开新的争夺战。 2月3日，美国知名媒体《Axios》发布最新报道，指出“生物技术是中美科技竞争的新焦点”（Biotech is the new focus in U.S.-China tech rivalry）。以此次草案计划“封锁”中国基因公司为例，这家基因公司在国内发展非常迅速。在新冠疫情期间，该公司帮助在20多个国家建立了基因检测点。除此之外，该公司及其关联公司提供一系列综合产品和服务，包括DNA测序仪、蛋白质质谱、诊断测试、试剂以及数据存储和管理。而西方公司往往无法提供这种一站式服务。“所有国家都意识到他们需要投资生物安全和生物技术，但大多数国家需要从某个地方购买或与某公司合作。”合成生物学公司Ginkgo Bioworks的生物安全总经理Matt McKnight提到，在这些公司之中，西方或一些中国公司总能成为首选。乔治城大学安全与新兴技术中心（CSET）高级研究员安娜·普格利西（Anna Puglisi）认为中国的产业政策和对企业的补贴“基本上创造了一个不平等的竞争环境”，她补充道，“美国没有类似的东西”。然而，此次《生物安全法案》的出台能够对美国生物技术起到帮助吗？答案或许是：不能。 TD Cowen分析师认为，过快地将中国的生物技术工具拒之门外，可能会扰乱美国的研究工作和生物技术的产生，因为此次被计划制裁的基因及其附属公司已经深深植根于NIH资助的临床试验和批准的疗法中。如果美方贸然推进对中国生物技术公司的打压，那最终可能会造成一个“双输”的局面。03 中美生物技术争端已不是第一次事实上，中美之间在生物技术上的摩擦已经不是第一次了。2018年，时任美国司法部长杰夫·塞申斯（Jeff Sessions）出台专门针对美国高校与中国机构学术交流进行审查的政策——中国行动计划（China Initiative），诸多留美华裔学者曾受到过该计划的迫害。除了高校交流这一块，中美生物技术公司之间的合作与交易也多次受到了美方的关注和阻挠：2022年6月23日，中国生物制药的全资子公司InvoX Pharma与英国生物技术公司F-star Therapeutics发表声明，确认已就一项收购要约达成一致。然而，由于2022年9月美国生物法案的颁布，该交易引起了美国外国投资委员会（CFIUS）的关注。同年11月，CFIUS提出了审查请求，基于其对与中国公司合并可能对国家安全构成潜在威胁的担忧。截止2023年2月，这项交易一直处于搁置状态。许多专家都在猜测，生物技术将成为中美继人工智能、量子计算、5G等领域后，又一新的争夺领域。然而，这样的对抗关系最终损害的也是生物技术公司和普通民众的利益。在未来，我们希望能够有更多交流而非冲突，更多合作而非对抗。 参考资料1.生物安全法草案风波未平，药明康德宣布拟10亿回购应对市场动荡.观察者网.2.Biotech is the new focus in U.S.-China tech rivalry.Axios3.To prohibit contracting with certain biotechnology providers, and for otherpurposes.4.Congress Introduces Bill to Prevent Medical Providers From Using BGI, MGI and Affiliates' Products.genomeweb.5.美国观察｜生物技术：中美竞争与合作的新场域？.复旦中美友好互信合作计划.

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Nature发布2024年值得关注的七大技术，中国科学家成果首次入选，来自高彩霞团队

2024年1月22日，《自然》发布了2024年值得关注的七大技术——大片段DNA插入、人工智能设计蛋白质、脑机接口、 细胞图谱、超高分辨率显微成像、3D打印纳米材料和DeepFake检测。与往年相比，今年最大的变化在于，人工智能（AI）的进步成为许多令人兴奋的技术创新的核心支撑。值得一提的是，高彩霞团队开发的大片段DNA精准定点插入新工具PrimeRoot入选，这也是自2018年首次评选以来，第一项来自中国学者的技术成果入选。大片段DNA插入2023年12月，美国FDA批准了首个基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法上市，用于治疗镰状细胞病，几天前，FDA进一步批准了该疗法用于治疗输血依赖性β-地中海贫血。这是基因编辑在临床应用中的重大胜利。CRISPR-Cas9及相关基因编辑技术通过使用Cas9等核酸酶切割DNA双链实现对基因的敲除或引入小的序列变化，其很难实现精确的可编程的大片段DNA序列的插入。而最近的一些研究成果，让科学家们能够替换或插入大片段DNA。2023年4月，中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞团队在 Nature Biotechnolgy 期刊发表了题为：Precise integration of large DNA sequences in plant genomes using PrimeRoot editors 的研究论文。该研究将团队之前开发的ePPE（Engineered Plant Prime Editor）与刘如谦团队开发的epegRNA（Engineered pegRNA）结合，在植物细胞内建立了dual-ePPE系统，实现了最高效率可达50%以上的短片段DNA的精准定点插入。然后将dual-ePPE与筛选出的高效的酪氨酸家族位点特异性重组酶Cre相结合，开发了能够实现大片段DNA精准插入的PrimeRoot系统。该系统在水稻和玉米中能够实现一步法大片段DNA的精准定点插入，效率可达6%，成功插入的片段长度最长达11.1kb，且插入完全精准可预测，在编辑效率和精准性上具有显著优势。高彩霞研究员，照片来源：Stefen Chow高彩霞研究员表示，PrimeRoot系统高效、精准插入大片段DNA的能力，可通过基因敲入广泛用于赋予作物对疾病和病原体的抗性，从而继续推动基于CRISPR的植物基因组工程的创新浪潮。相信这项新技术可以应用于任何植物物种。2022年11月，麻省理工学院的Omar Abudayyeh、Jonathan Gootenberg团队在Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Drag-and-drop genome insertion of large sequences without double-strand DNA cleavage using CRISPR-directed integrases 的研究论文。该研究将来自噬菌体的丝氨酸整合酶与Cas9切口酶（只切断DNA一条链，而不造成DNA双链断裂）结合，开发了一种名为PASTE的新型基因编辑技术。PASTE在gRNA的引导下切割特定基因组位点，此时Cas9切口酶融合的逆转录酶将整合酶所需的附着位点序列整合进切割位点。通过这种方式，就可以将整合酶所需的附着位点插入基因组中的任何位置，而且这种插入不引起DNA双链断裂，此时，整合酶就可以与附着位点结合，将大片段DNA序列插入。该技术能够以更安全、更有效的方式替换突变基因，还可向哺乳动物及人类细胞中定点插入长达36kb的超长DNA片段。2022年2月，斯坦福大学丛乐团队在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为：dCas9-based gene editing for cleavage-free genomic knock-in of long sequences 的研究论文。该研究将来自噬菌体的DNA精确重组酶——单链退火蛋白（SSAP），与DNA切割活性丧失的dCas9系统结合，开发出了一种新型基因编辑工具——dCas9-SSAP，可在不产生DNA双链断裂的情况下，实现长达2kb的大片段DNA的高效、精准定点插入。丛乐认为，对于体内基因编辑而言，PASTE尺寸太大，需要三个独立的AAV病毒载体毒才能递送，因此，其编辑效率可能不如尺寸更小的dCas9-SSAP。深度学习用于蛋白质设计20年前，华盛顿大学的David Baker等人在 Science 期刊发表论文【2】，取得了一项里程碑式成就：他们使用计算工具从头设计了一个全新蛋白质——Top7，该蛋白由93个氨基酸残基组成，能够如预期般折叠，且非常稳定，但它没有任何有意义的生物学功能。David Baker教授而现在，在 David Baker 等人的努力下，从头设计蛋白质已经一种成熟的工具，用于生成定制酶，及其他基于蛋白质的药物、疫苗和药物递送载体。这种进步的大部分归因于越来越多的将蛋白质序列与其结构联系起来的数据库，但人工智能的技术进步也同样重要。例如，2023年2月，David Baker团队在 Nature 期刊发表论文，从头设计了人造荧光素酶，这也是科学界首次基于深度学习的人工智能来创造自然界不存在的酶。2023年4月，David Baker 团队在 Science 期刊发表论文，利用基于强化学习的人工智能从头设计了全新且有功能的蛋白纳米颗粒，为疫苗和药物递送载体开发开辟了全新道路。2023年12月，David Baker 团队在 Nature 期刊发表论文，利用基于深度学习的人工智能从头设计了具有高亲和力和特异性的全新蛋白质，这为抗体设计和疾病诊断打开了新思路。脑机接口2012年，Pat Bennett被诊断出患上了渐冻症（ALS），而且她的情况比较特殊，她的脑干更早开始恶化，她在还能行走、打字的时候，就已经无法使用嘴唇、舌头、喉部和下颚的肌肉运动来清晰地发声，她的大脑能够尝试发声，但肌肉已无法执行这一命令，从而失去了说话的能力。2022年3月，她参加了斯坦福大学Francis Willett教授领导的脑机接口临床试验，研究团队在她的大脑皮层表面植入了四个微型细电极阵列（每个阵列包含8×8个电极），用于收集单个细胞的神经活动，植入的阵列连接到金线上并通过电缆连接到电脑上，并训练人工智能（AI）来解码她试图进行的发声。Pat Bennett 在进行测试2023年8月，Francis Willett团队将这项研究以：A high-performance speech neuroprosthesis 为题，发表在了 Nature 期刊。该论文显示，通过植入皮质内脑机接口（iBCI），并通过训练人工智能（AI）软件，能够将渐冻症（ALS）患者 Pat Bennett大脑中的神经活动实时转化为文字，转化速度可达每分钟62个单词，总词汇量高达125000，相比已有的脑机接口速度更快、准确性更高、词汇覆盖率更大。这项研究展示了一条可行的路径以恢复渐冻症等瘫痪者的语言沟通能力。Nature 同期还发表了来自加州大学旧金山分校的张复伦（Edward Chang）团队题为：A high-performance neuroprosthesis for speech decoding and avatar control 的研究论文。该研究开发了一种新型脑机接口（BCI），结合人工智能（AI）技术，可以高性能、实时将因脑干中风而严重瘫痪的患者大脑信号同时转化为三种输出形式：文字、语音和控制一个头像，从而帮助严重瘫痪者恢复沟通能力。这些脑机接口装置的开发成功应用，代表了神经科学和神经工程学研究的重大进步，对于缓解因瘫痪性神经损伤和疾病而失声的人的痛苦有巨大潜力。细胞图谱Wellcome Sanger研究所的Sarah Teichmann和现任基因泰克公司的研究和早期开发负责人 Aviv Regev 于2016年发起了一项规模庞大、雄心勃勃的人类细胞图谱（Human Cell Atlas，HCA）计划。该计划有近100个国家的约3000名科学家参与，而HCA本身也是一个更广泛的细胞和分子图谱交叉生态系统的一部分，包括人类生物分子图谱计划（HuBMAP）和脑计划（BICCN）。去年，已有数十项研究展示了使用这些技术生成器官特异性图谱的进展。2023年，Nature 发布了一个论文集（go.nature.com/3vbznk7），重点介绍了HuBMAP的进展，Science 则发布了一篇论文集，详细介绍了BICCN的工作（go.nature.com/3nsf4ys）。人类肺部的细胞图谱描述了不同的细胞类型及其调节方式Sarah Teichmann 表示，还有相当多的工作要做，估计至少需要五年时间才能完成HCA计划。但当该计划完成时，产生的人类细胞图谱将是无价之宝。例如可以使用细胞图谱数据来指导组织和细胞特异性药物开发，还有助于了解癌症等复杂疾病的风险和病因。超高分辨率显微成像Stefan Hell、Eric Betzig和William Moerner因打破限制光显微镜空间分辨率的“衍射极限”而获得2014年诺贝尔化学奖，这让我们得以在数十纳米级分辨率下进行分子尺度的成像实验。然而，科学家们渴望得到更好的结果，他们也正在取得快速进展，努力缩小超分辨率显微镜与结构生物学技术之间的差距。Stefan Hell 团队2022年开发了一种名为MINSTED的方法，使用专用光学显微镜，可以以2.3埃的分辨率分辨出单个荧光标签。马克斯·普朗克生物化学研究所的 Ralf Jungmann 团队在2023年开发了一种序列成像（RESI）的增强分辨率的方法，可以分辨出DNA链上的单个碱基对，使用标准的荧光显微镜实现了埃级分辨率。RESI方法可以对DNA中的单个碱基对进行成像哥廷根大学医学中心神经科学家Ali Shaib 和 Silvio Rizzoli 领导的团队开发的一步法纳米尺度膨胀（ONE）显微镜方法，虽然没有完全达到上述埃级分辨率水平，但ONE显微镜提供了前所未有的机会，可以直接成像单个蛋白质和多蛋白复合物的精细结构细节，无论是在孤立状态还是在细胞中。3D打印纳米材料在纳米尺度下，会发生很多奇怪而有趣的事情，这可能会使材料科学变得难以预测，但这也意味着我们可以在纳米尺度制造具有独特性质的轻质材料，例如更高的强度、与光或声的定制交互以及增强的催化或能量存储能力。目前存在几种精确制造此类纳米材料的策略，其中大多数使用激光诱导光敏材料的图案化“光聚合”，在过去几年中，科学家们在克服这些方法的限制方面取得了相当大的进展。但目前3D打印纳米材料还存在几个挑战，首先是速度，使用光聚合技术组装纳米结构的速度大约比其他纳米级3D打印方法快三个数量级。这一速度可能已经足够用于实验室使用，但对于大规模生产或工业流程来说还是太慢了。第二个挑战是并非所有材料都可以直接通过光聚合来打印，例如金属。但加州理工学院的 Julia Greer 开发出一种替代方法，将光聚合水凝胶作为微尺度模板，然后注入金属盐并进行处理，使金属在收缩的同时具有模板的结构。最后是成本，这可能是最难突破的挑战，许多光聚合方法中使用的脉冲激光系统成本超过50万美元，但好在更便宜的替代品正在出现。利用水凝胶制作了微型金属结构DeepFake检测公开可用的生成式人工智能算法的爆炸式增长，使得生成令人信服但完全人为的图像、音频和视频变得简单。纽约州立大学布法罗分校的计算机科学家吕思伟教授表示，他已经看到过许多人工智能生成的与军事冲突有关的“Deepfake”图像和音频。用户使用人工智能生成欺骗性内容，吕思伟和其他媒体取证专家致力于检测和拦截它们。生成式人工智能开发人员的一个解决方案是在人工智能模型的输出中嵌入隐藏信号，产生人工智能生成内容的水印。其他策略则侧重于内容本身，例如，一些伪造视频用一个人的面部特征替换了另一个人的面部特征，新的算法可以在被替换特征的边界处识别伪造痕迹。吕思伟团队开发了一个算法——DeepFake-O-Meter，可以从不同角度分析视频内容，以识别“Deepfake”内容。这些识别工具是有用的，但可以预见，我们与人工智能生成的错误信息和内容的斗争可能还会持续多年。参考链接：https://www.nature.com/articles/d41586-024-00173-x

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亿万富豪将矛头剑指MIT全体教职的学术诚信，是私怨还为了学术公正？

导读今年开年初上演了一场令人瞠目结舌的大戏，上任仅半年、还没能在岗位上一展宏图伟志的哈佛大学首位黑人女校长Claudine Ga被迫辞职。然而这背后的推手与这几天将MIT卷入学术打假漩涡的竟是同一人，这人就是亿万富豪Bill Ackman。在前几周，Ackman在社交媒体上高调发起高校剽窃检查计划，他凭借个人强大的资本、巨大的影响力，通过社交媒体将事情扩大，成功掀起了美国顶尖高校的打假风波。Ackman曾公开指出哈佛大学校长Claudine Ga的部分文章存在剽窃行为，要求其辞职。在Ga辞职后，Ackman仍表示，“哈佛大学不应该让Ga继续留任，因为她存在‘严重的剽窃问题’”。然而，Ackman这样做是为了个人私怨还是为了学术公正？林 岩 | 撰文近日，Bill Ackman将矛头指向了麻省理工学院（MIT），这回他可不只是剑指MIT校长一人，而是范围扩大到整个MIT的全体教职人员，这究竟是怎么一回事？01 Ackman何许人Bill Ackman是一位犹太人，今年56岁，毕业于哈佛商学院，早年间他创立了一家对冲基金公司Pershing Square Capital Management，成功赚下40亿美元的身家，是一位在金融界叱诧风云的人物。此外，他积极涉足慈善事业，由他创办的基金会已投入6亿美元的赠款，用于支持全球健康项目、非营利组织、大型学术医疗中心以及纽约地区的年轻癌症科学家。然而，年近古稀的他近来屡屡与学术界有了撕扯，在学术圈引发不小震荡，原因在于他发起的高校剽窃检查计划。继成功推动哈佛大学女校长辞职后，这段时间，Ackman继续活跃在打假路上，把矛头直指MIT，呼吁解雇罢免Sally Kornbluth。Kornbluth是一位细胞生物学家，曾在杜克大学任教务长，于一年前成为MIT第18任校长，与前几日辞职的哈佛校长一样，也是一位能力出众的女中豪杰。此次，Ackman不仅仅要求罢免Kornbluth，他还将这把火烧向了整个MIT所有教职群体，他对外称，“正在对MIT所有教职员工和董事会成员进行剽窃检查。”02 对MIT全体教职进行剽窃检查？1月5日，Ackman在社交平台上宣布了剽窃检查计划。如果说对Kornbluth的不满来自于他作为犹太商人对于反犹主义的痛恨，那么将这件事扩大到整个MIT的教职群体，尤其是在没有任何充分证据的情况下，就让人很是费解了。1月6日，Ackman进一步阐述了他对MIT的初步调查，“难道我们不需要也对哈佛的学术诚信进行深入调查吗？那耶鲁、普林斯顿、斯坦福、宾大、达特茅斯呢？你明白我的意思。”这是威胁要对其他名校展开类似的调查。有人直言，Ackman的威胁是学术界剽窃检查日益“武器化”的一部分。而实际上，Ackman如此大费周章与整个MIT教职层为敌，或许也与他的妻子有关。Ackman的妻子Neri Oxman是一位建筑师兼设计师，同丈夫一样也是一位犹太人，她曾在MIT就读，获得了MIT博士学位，之后留校任教成为MIT的一位教职人员。2019年，她离开了MIT，成立了一家同名设计公司。1月4日至5日，Business Insider连续发表两篇文章，报道了Oxman的论文有四个案例中存在直接从其他学者作品中复制文字却没有使用引号的问题。为此Oxman在社交平台进行了公开道歉，她发帖表示：“我没有将引用的文字放在引号内，这应该是引用他人作品的正确方法。我对此感到后悔并对此错误表示歉意。”这件事情引起了丈夫Ackman的愤怒，尽管Ackman并没有证据，但他坚持认为是MIT董事会主席Mark Gorenberg及管理层或某些教职员工促使了Business Insider发表这些报道，“我们不能肯定MIT是幕后黑手，但我们有充分的理由相信这是真的。”03 对数十万篇文章剽窃检查的难度Ackman发起的对MIT全校性审查得到了部分人的支持，比如德国柏林计算机科学家Debora Webe Wulff，她表示，“我很高兴美国开始了这方面的工作。”Wulff也是一位学术侦察团的志愿者，该团队曾分析德国的文章，并成功查出德国国防部长的论文剽窃行为，最终让该部长失去工作。但MIT的教职人员众多，足有1100余名，几乎有数十万篇论文及其它作品，要收集所有文章（含付费收集）并进行剽窃检查，这样的工作量是极其庞大且耗费资金的事。资金有Ackman的鼎力支持，自当不是问题，但光靠人力要检测如此多文章并非易事。对此，Ackman表示正在寻求有关如何进行调查的建议和帮助，预计将使用人工智能。Ackman的反剽窃行动得到了响应。迄今为止，已有51名犹太校友承诺每年仅向麻省理工学院捐赠1美元，直到他们对学校的回应感到满意为止。无论如何，学术诚信是学术界的基石，任何形式的抄袭行为都是对学术诚信的严重侵犯，但如此大规模的剽窃检查最终结果以及收效如何，还需要时间印证。参考资料Billionaire launches plagiarism detection effort against MIT president and all its facultyhttps://www.science.org/content/article/billionaire-launches-plagiarism-detection-effort-against-mit-president-and-all-its

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不到4分钟，就能复现诺奖实验！Nature重磅：AI轻松实现阿司匹林、布洛芬等药物合成，人工智能科研机器来了？

短短4分钟的时间，AI“科学家”竟然成功地复现了诺奖实验成果，且只尝试了一次！2023年12月20日，Nature上刊登的最新研究再一次刷新了人类的认知。这个由卡内基梅隆大学（CMU）研究团队开发的AI“化学家”Coscientist（一款基于GPT-4等大型语言模型的AI系统），竟能自主设计、规划和执行复杂的实验——不仅成功实现阿斯匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬等药物分子的合成，甚至还在短短几分钟内优化了「钯催化交叉偶联反应」。而「钯催化交叉偶联反应」正是2010年诺贝尔化学奖获得者的获奖研究，该反应能够高效地构建碳-碳键，生成很多以往难以甚至无法合成的物质。Coscientist的出现不可谓不重磅，甚至可以说是颠覆了整个化学领域！连领导这项研究的CMU化学家Gabe Gomes都称，“当我看到一种非有机智能能够自主计划、设计和执行人类发明的化学反应的那一刻，真是太神奇了！”https://doi.org/10.1038/s41586-023-06792-0回溯2023年，「ChatGPT」毫无疑问地当选年度热词之一。2022年底，OpenAI推出了基于大型语言模型（LLM）的聊天机器人ChatGPT以来，迅速发展并成功运用于多个领域，包括自然语言、生物和化学，以及代码生成。随着迄今为止能力最强的LLM——GPT-4的问世，这波浪潮也席卷到了化学领域。于是，CMU研究团队基于多个LLM搭建起了AI系统Coscientist，这个AI“化学家”能够使用工具浏览互联网以及相关文件，使用机器人实验应用编程接口（APIs），并利用其他LLMs完成各种任务，实现自主设计、规划和执行真实世界的化学实验。正如Gomes所述，“Coscientist可以做真正训练有素的化学家可以做的大部分事情”。剖析其运作系统，Coscientist共包含5个模块——“大脑”规划者（Planner）和“四肢”网络搜索（Web searcher）、代码执行（Code execution）、文件检索（Docs searcher）和自动操作（Automation）。Coscientist的运作系统规划者（Planner），即主模块，是整个系统的智能中枢，能够根据用户输入的内容，调用和协调其他模块来规划和推进整个实验。“大脑”能够给下面的四个模块下达指令，包括GOOGLE、PYTHON、DOCUMENTATION和EXPERIMENT。网络搜索（Web searcher）会接收到来自Planner的GOOGLE指令，负责在互联网中检索实验相关信息，而该模块本身也是个LLM。代码执行（Code execution）会接收到来自Planner的PYTHON指令，提供一个独立的python执行环境，为接下来的实验做准备。文件检索（Docs searcher）会接收到来自Planner的DOCUMENTATION指令，主要负责进行文本检索和文档理解，能够为主模块提供有用的信息，比如提供实验参数以及操作细节等文档。自动操作（Automation）会接收到来自Planner的EXPERIMENT指令，也就是最终的实验执行环节。该模块能够将控制中枢下发的实验方案转换为设备控制代码，根据DOCUMENTATION描述的API来自动化控制实验设备，完成实验操作。百说不如一练，这个最新研发出来的AI“化学家”Coscientist的表现究竟如何？为了测试其在已知化合物的化学合成上的真实能力，研究者要求Coscientist自行通过网络搜索，来完成多种药物分子的合成。并对比了OpenAI的GPT-3.5和GPT-4、Anthropic的Claude 1.3和Falcon-40B-Instruct等不同模型的能力。Coscientist在化学合成方面的能力结果显示，基于GPT-4的网络搜索能够有效地改善合成化合物的规划，并在对乙酰氨基酚、阿司匹林、硝基苯胺和酚酞的合成实验中获得了最高分。而在合成布洛芬的实验中，GPT-4可谓是“一枝独秀”，是唯一一个能够达到最低可接受分数的模型。但由于该化合物的广泛性，对于AI们来说，这也是难度最大的“挑战”。当然，研究者并不满足于“研究生水平”，而直接将考验难度拉满至“诺奖级别”——「钯催化交叉偶联反应」——即Coscientist需要使用互联网上提供的数据，进行必要的计算，并最终为液相工作站编写代码，实现整个化学实验的设计和开展。Coscientist设计和执行钯催化交叉偶联反应的过程研究团队为Coscientist配备了液体处理装备以及多种试剂的储备溶剂，要求其在现有的资源下，成功设计并开展Suzuki–Miyaura偶联反应和Sonogashira偶联反应。这两类反应在药物研发中发挥着重要作用，经常被用于生成碳-碳键。Coscientist的表现令人惊喜！这个AI“化学家”首先在互联网上检索了反应物、反应剂量以及反应条件相关的所有信息，并对移液机器人进行了自助编程来开启反应。整个过程只用了不到4分钟的时间！在运行的过程中，Coscientist会不断地对自己的策略进行调整。即使在过程中发生了错误，Coscientist也能及时查阅文献并更正版本，最终成功运行整个实验。气相色谱-质谱分析显示，两个反应均形成了目标产物——在Suzuki–Miyaura偶联反应中，9.53分钟时出现了一个信号，与联苯的质谱相吻合；而在Sonogashira偶联反应中，研究者在12.92分钟时观测到一个信号，其分子离子质量电荷比与联苯相吻合。没错，Coscientist成功地完成了考验！最终得到的“钯催化交叉偶联反应“结果事实上，除了上述提到的“利用公开数据实现已知化合物的化学合成”和“处理需要同时使用多个硬件模块和整合不同数据源的复杂科学任务”之外，Coscientist还能够实现“高效搜索和浏览大量硬件文档”、“使用文档在云实验室中执行高级命令”、“使用底层指令精准控制液体处理仪器”和“解决需要分析以前收集的实验数据的优化问题”，且有着优越的表现。可以预见的是，AI系统Coscientist的诞生将对化学和药学研究带来革命性的影响！未来，人类将有潜力利用AI来提高实验结果的可复制性和可靠性，进而促进科学发现的速度和数量。Gomes表示，包括Coscientist在内的人工智能辅助系统的更为重要的意义在于，它们显著降低了几乎任何领域的准入门槛。试想一个，一个从未接触过钯催化交叉偶联反应的生物学家，想要以一种新的方式来探索反应的用途，Coscientist就可以派上用场并帮助其完成实验。畅想一下，能够开展医学实验的AI系统也近在咫尺了吧？参考资料：Boiko, D.A., MacKnight, R., Kline, B. et al. Autonomous chemical research with large language models. Nature 624, 570–578 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06792-0撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp

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2023年论文撤稿超1万篇，创历年之最，都是AI惹的祸，中国撤稿量未进Top3

导读每年年终都会有科学人物、临床研究盘点，今天不妨让我们看看“撤稿”盘点吧。2023年共撤稿超10000篇研究论文，创造历史撤稿数量之最。其中，Wiley旗下子公司Hindawi占了撤稿的大头，数量超过8000多篇。在过去的20年里，沙特阿拉伯成为撤稿最多的国家，紧随其后的巴基斯坦、俄罗斯，中国排第4。撤稿的原因也是五花八门。除了传统的“论文工厂”和数据造假外，AI化论文创作也成为撤稿的一大诱因。今年，众多科学名人都在撤稿方面“翻车”了，被撤稿的学者中，不乏名校校长、诺贝尔奖得主等。可以说，2023年的“撤稿观察”绝对值得一看。周 晨 | 撰文01 论文撤稿创历史之最又到了一年的年末，今天让我们来盘点一下今年论文撤稿情况。据Nature报道，今年研究论文的撤稿数量达10000篇之多，创下历史最高记录，几乎是去年的两倍。 今年有超10000篇研究论文被撤回（橙色为期刊，蓝色为会议文章）之所以有这么夸张的数据，很大一部分原因要“甩锅”到Hindawi头上。Hindawi是出版商Wiley旗下子公司，位于英国伦敦。截至目前，Hindawi期刊已经撤下了8000多篇文章，理由是“担心同行评审过程受到损害”和“系统性地操纵出版和同行评审过程”等因素。在过去十年里，论文撤稿率增加了两倍多。2020年后，撤回论文与发表文章的比例便不断上升，到了2022年后，这一比例更是超过0.2%。撤回论文与发表文章的比例（橙色为期刊，蓝色为会议文章）在过去20年里，发表超过10万篇文章的国家中，沙特阿拉伯的撤稿率最高，为每10000篇论文中有30.6篇论文撤稿（不包括基于会议论文的撤稿），排在之后的位巴基斯坦、俄罗斯和中国。中国的数据为每10000篇论文中有23.5篇论文撤稿（不包括基于会议论文的撤稿）。每10000篇论文中被撤稿的论文数量排名02 从Hindawi和AI看撤稿原因 之所以今年论文撤稿数量创下历年之最，Hindawi要包揽很大一部分责任。而今年，属实是Hindawi的“黑暗之年”。Hindawi是一家经同行评审、开放获取科学期刊的出版商，2021年被出版商Wiley收购，曾一度被认为是全球增长速率最快的OA（open access，开放获取）网站之一。可到了今年3月，Web of Science剔除了19本Hindawi期刊，主要理由在于“未能达到标准质量”，这让Hindawi学术诚信和质量经受了一波“拷打”。更雪上加霜的是，Hindawi惨遭各大知名高校和科研机构的“拉黑”，不少机构或明或暗地表示，不会在Hindawi上投稿，以免降低自己的学术声誉。多轮打击下，Hindawi不得不做出些实际行动来挽回自己的名声，撤稿8000篇论文也是它自纠自查的疯狂举措之一。但Hindawi的措施似乎没怎么奏效，12月6日，Wiley在财报电话会议上宣布将完全停止使用Hindawi品牌名称。Hindawi或将成为历史。而从Hindawi的教训上，我们能够总结出一些撤稿的原因。12月12日，Hindawi官方发布了一份官方白皮书，探讨了学术出版操纵的世界以及Hindawi受到的影响。在这份白皮书中，Hindawi提到了一些撤稿的原因：同行评审欺诈、论文工厂和出售论文作者身份，这些问题不仅扭曲了学术格局，还对学术出版诚信构成了挑战。要知道，Hindawi撤下的8000多篇稿件里，大多都来自特刊。2022年10月之前，Hindawi特刊项目会吸引一批自愿担任客座编辑的研究人员，并由他们提出特刊提案，发表的特刊稿件也通常由客座编辑来监督的。这种开放性的审查模式很快被一些“论文工厂”或骗子利用起来，成为快速发表低质量或虚假论文的通道。法国图卢兹大学（University of Toulouse）的计算机科学家纪尧姆·卡巴纳克（Guillaume Cabanac）提到，Hindawi被撤回的论文可能大多是假文章，但它们仍然被集体引用了超过35000次。也因此，Hindawi名声一落千丈。自此，不少人对于开放式学术圈的质量和声誉开始产生质疑。除了上述提到的“同行评审欺诈、论文工厂和出售作者身份”等常见撤稿原因外，“使用AI”正在成为撤稿的一大主因。自从去年ChatGPT爆火以来，不少学者将ChatGPT试做写论文的重要工具。今年1月，《卫报》（The Guardian）提出，“数以千计的科学期刊出版商已禁止或限制作者使用先进的AI聊天机器人提交论文”，理由是，担心会导致“学术文献中出现有缺陷甚至捏造的研究”。在这些AI禁令中，不乏有一些顶级刊物的身影，比如《科学》（Science）主编霍尔顿·索普（Holden Thorp）在1月更新了一项编辑政策，禁止使用ChatGPT编辑过的文本，并澄清该程序不能被列为作者。就在今年9月，就出现了第一例因为ChatGPT而撤稿的SCI论文案例。在学术期刊Physica Scripta的一篇论文中，出现了“Regenerate response”（重新生成回复）的字样，而这一字样的出现意味着这篇论文可能残存着使用ChatGPT的痕迹，也因此这篇论文最终惨遭撤稿。不过这两个月，一些期刊对于AI的态度似乎有些“松口”了：11月16日，《Science》杂志再一次更新了编辑政策，提到只要方法部分出现适当的披露，那么使用AI工具也不是不能接受。未来因AI工具对撤稿造成多大影响呢？我们可以让子弹再飞一会儿。03 中国的论文撤稿情况那么，中国学者的撤稿情况如何？在了解撤稿前，我们可以先谈一下中国的科研论文背景。据日本文部省报告显示，科学论文在数量、质量上都开始处于全球领先地位。从论文数量来看，目前中国遥遥领先占据榜首，占全球论文数量的24.6%，比美国高出8.5%；从引用次数来看，在全球前10%和1%被引用次数最多的论文中，中国分别占近30%和1%，超越美国位居世界第一。尽管高质量论文也不少，但事实上目前中国科研论文属于“泥沙俱下”的态势，撤稿的论文不在少数。今年3月，有媒体对2023年3月的全网撤稿名单进行统计分析，发现在被撤稿的157篇论文中，有62%的文章来自国内学者。今年6月，Hindawi旗下杂志撤回了894篇论文，中国学者占比96.6%：6月21日，撤回498篇，其中有487篇论文主要由中国学者参与，6月28日，撤回396篇，其中有377篇论文主要由中国学者参与。而撤稿的一大主因在于“同行评议过程受到了损害”，而之所以会出现这种情况，很有可能和“论文工厂”的统一包装脱不了干系。目前，国内许多学者都会与“论文工厂”联系来辅助自己发表论文，国外媒体Financial Times就大胆抨击了国内“论文工厂”的现象，直指这种做法会“threaten progress”（妨碍进步）。 上述中国学者在论文中的两张荧光显微镜图像，论文团队旨在显示研究结果的不同，但实际上，这个研究的对比只是使用了镜像功能。今年6月，4篇论文因出现同一划痕钢尺而遭撤稿的消息引起了国内的广泛关注，4篇不同署名、不同期刊的论文数据疑似同一来源，这不禁让人质疑，“论文工厂”在中国科研界到底扎根有多深？ 04 诺奖得主、知名学者在撤稿处“翻车”说完国内情况，接下来就让我们来聊聊大师的撤稿“翻车”情况。今年，不少科研界的明星人物都有被撤稿的丑闻。比较轰动的事件莫过于前斯坦福大学校长涉嫌学术不端。去年11月，The Stanford Daily惊现头条：斯坦福大学校长Marc Tessier-Lavigne涉嫌学术不端，共有11篇论文被怀疑有不同程度的造假，这一消息一出瞬间引起了外界舆论的哗然。在经过长达半年的据理力争后，最终得出一个有些自相矛盾的调查结论：论文无法重复，但未涉嫌造假。很显然，这样一个调查结论显然是无法服众的。出于学校利益考虑，Marc Tessier-Lavigne于今年8月31日辞职，而在他卸任的前一天，《Science》杂志正式撤回了他的2篇重要论文。 今年6月，2019年诺奖得主格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）又遭Oncogene杂志撤稿。Oncogene杂志本就是国内公认的水刊之一，这次惨遭“水刊”撤稿，可以说让塞门扎有些尴尬了。除却去年被撤的4篇论文，目前还有55篇论文存疑，我们也非常期待，塞门扎能否刷新“诺奖获得者中被撤稿最多”的记录。今年11月，南加州大学著名神经科学家贝里斯拉夫·兹洛科维奇（Berislav Zlokovic）涉嫌学术造假。本身学术造假就很可怕了，更可怕的是，根据兹洛科维奇涉嫌造假论文原理而制作出的试验性药物3K3A-APC已完成临床II试验阶段，正着手III期试验。贝里斯拉夫·兹洛科维奇（Berislav Zlokovic） 这则消息一出相当于“釜底抽薪”，打了患者和医药公司一个措手不及，未来该药物将何去何从，我们只能祝它好运。今年“十大科学人物”评选中，康奈尔大学的超导专家詹姆斯·哈姆林（James Hamlin）凭借“打假”罗切斯特大学物理学家朗加·迪亚斯（Ranga Dias）的温室超导理论成功跻身榜单。可以说，科学界对于研究的准确性的重视程度也越来越高。而论文的“撤稿”，实际上也是反应一个学者、一个研究机构、一个国家对于科学严谨性的态度，希望在新的2024年，撤稿能够迎来下滑趋势。参考资料1.More than 10,000 research papers were retracted in 2023 — a new record.Nature.2.Tackling publication manipulation at scale: Hindawi's journey.Hindawi.3.重磅！Hindawi将成历史，旗下期刊后续发展受关注4.第一篇因为ChatGPT而撤稿的SCI论文诞生，AI加速学术不端问题的恶化.生物世界.5.涉嫌操纵同行评审，Hindawi撤回中国学者864篇文章.万方数据.6.Science journals ban listing of ChatGPT as co-author on papers.The Guardian.7.China’s fake science industry: how ‘paper mills’ threaten progres.Financial Times.8.2023年“撤稿统计本”上再添157篇！62%的文章来自国内科研人员.撤稿快讯.9.临床试验“造假”、学术不端：知名神经生物学家陷入困境之中.深究科学.

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2024年最值得关注的科学事件：ChatGPT-5、“蚊子武器”、重返月球上榜

导读继盘点出“2023年十大年度人物”之后，Nature又开始展望2024了。12月18日，Nature列举了九项2024年最值得世界关注的科学事件。其中AI、天文观测、世界蚊子计划、应对下一次大流行、重返月球、探索暗物质等九项科学事件上榜。Nature编辑部认为，这九项科学事件即将在2024年迎来重大进展。让我们拭目以待。林 岩 | 编译ChatGPT-5等新一代AI的到来与挑战新的一年，ChatGPT将进行迭代，OpenAI预计在2024年发布GPT-5，这是ChatGPT的下一代人工智能模型，比其前身GPT-4具备更强大的性能。 与此同时ChatGPT的竞争对手Google也在开发大型语言模型Gemini。Gemini能处理多种输入类型，包括文本、计算机代码、图像、音频和视频等。 此外，谷歌旗下DeepMind所开发的AlphaFold的新版本也将于2024年发布，该版本能以原子精度模拟蛋白质、核酸和其他分子之间的相互作用，将开辟药物设计和发现的新的可能性。然而，AI技术涉及到隐私、安全、道德和伦理。为此，联合国设立了高级别咨询机构，以制定国际AI监管的指导方针。该机构预计在2024年年中发布最终报告，将为全球AI监管提供指导。新一代天文观测的挑战与希望智利的Vera C. Rubin天文台配备有8.4米的大型望远镜和3200万像素的巨型相机，2024年，科学家计划启动部分新仪器，进行一项为期长达十年的南半球天空观测计划，通过这些先进设备，发现更多新的瞬态现象和近地小行星。 2024年年中，位于智利阿塔卡马沙漠的Simons天文台将迎来竣工。作为下一代宇宙学实验，该项目望远镜将配备多达50000个光收集探测器，是目前类似项目的十倍多。有了这些探测器，未来科学家能够更好探测宇宙大爆炸所产生的原初引力波。然而，越来越多明亮的卫星无疑会给新一代天文观测带来挑战。“蚊子武器”，抗击疾病的创新策略2024年，世界蚊子计划（World Mosquito Program）将在巴西的一个工厂开始生产具有抗击疾病能力的蚊子。这些蚊子被一种特殊细菌感染，该细菌能够阻止它们传播致病病毒，从而保护多达7000万人免受登革热和寨卡等疾病的侵害。未来十年，这个非营利组织每年将生产多达50亿只被细菌感染的蚊子。应对下一次大流行，全球共建未来随着全球逐渐走出新冠疫情的阴霾，美国正在紧锣密鼓的研制下一代疫苗，其中两款是鼻喷雾疫苗，旨在通过在呼吸道组织中产生免疫力来预防感染；还有一款是mRNA疫苗，可以增强抗体和T细胞反应，有望为广泛的新冠变异提供持久的免疫力。与此同时，2024年5月份，世界卫生组织（WHO）将在第77届世界卫生大会上公布《大流行条约》的最终草案，该草案由194个世界卫生组织成员国共同决定具体的条款。该条约旨在使世界各国政府能够更好地预防和管理未来的流行病。重返月球，人类探索宇宙的新篇章自20世纪70年代以来，人类即将再次踏上了前往月球的征程。 美国国家航空航天局（NASA）正在筹备名为“Artemis II”的载人登月计划，预计最快于2024年11月启动，将由“猎户座”宇宙飞船搭载三名男性和一名女性宇航员，进行为期十天的月球环绕飞行。与此同时，中国也计划在2024年发射“嫦娥六号”月球取样返回任务。如果成功，这将是有史以来首次从月球背面成功采集样本。此外，人类对卫星的探索也在继续。NASA的“Clipper”探测器将于2024年10月启程前往木星的卫星——Europa，以确定该卫星的地下海洋是否可能存在生命。此外，日本的“MMX”任务也计划于2024年启动，将访问火星的两颗卫星——火卫1和火卫2。该任务将在火卫一上着陆，并收集卫星表面的样本，以便于2029年返回地球。其它四项上榜事件探索暗物质。2024年，一项旨在探测暗物质粒子的实验将迎来重大突破。位于德国汉堡的BabyIAXO实验正在使用一个由10米长磁体和超灵敏无噪声X射线探测器组成的太阳望远镜，每天连续12小时跟踪太阳中心，以捕捉轴子转化为光子的过程。意识之辩，神经科学与意识。2024年，我们可能会对神经基础意识的认知有新的突破。两种意识理论的第二轮大型实验，预计在2024年底前公布结果。应对气候变化的新法律裁决。自20世纪50年代以来，全球已经生产了100亿吨塑料，其中超过70亿吨是废物，大部分正在污染海洋并危害野生动物。联合国塑料条约的谈判将于2024年结束，该条约旨在建立一项具有约束力的国际协议，以消除塑料污染。超级计算机变革医疗与气候。2024年初，欧洲的第一台超级计算机“木星”将正式启动。研究人员将利用这台超级计算机创建人类心脏和大脑的“数字孪生”模型。通过这些模型，医生可以更准确地了解人体的生理机制，从而为疾病诊断和治疗提供更精确的方案。同时，这台超级计算机还将高分辨率模拟地球的气候。研究人员可以更深入地了解气候变化的过程和影响，为应对全球气候变化提供科学依据。无论如何，2024年是一个值得期待的科学大年。参考资料The science events to watch for in 2024，Naturehttps://www.nature.com/articles/d41586-023-04044-9

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1分钟预测10天全球天气！谷歌DeepMind全新AI天气预报系统登上Science，碾压行业

导读最近，谷歌DeepMind再次在科学细分领域——天气预报迈出重要的一步。全新AI模型GraphCast可在1分钟内，精准预测10天全球天气，甚至还可以预测极端天气事件。该模型比现有大部分预测系统不仅更准，而且预测的时间更早。值得一提的是，GraphCast模型的源代码已全部开放，世界各地的科学家和预报员都可免费使用，惠及每一个人。桃子润 | 编辑新智元 | 来源不到1分钟，高精度预测出10天的全球天气。ChatGPT之后，又一个AI模型的能力再次惊艳了全世界！从15日开始，未来十天的全球天气状况它就是，谷歌DeepMind团队提出全新的全球天气预报模型——GraphCast，最新研究登上Science。论文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi2336当前天气预报的主流方式就是「数值天气预报」（NWP），使用复杂的算法求解物理方程，既耗时又昂贵。而深度学习模型GraphCast在欧洲中期天气预报中心 （ECMWF） 近40年的数据上进行训练，来了解天气如何随时间演变。研究发现，与行业黄金标准天气模拟系统——高分辨率预报（HRES）相比，GraphCast在1380个测试变量中准确预测超过90%。且虽然GraphCast没有经过捕捉恶劣天气事件的训练，但还是能比传统预报模型更早地识别出恶劣天气事件。GraphCast可以预测未来气旋的潜在路径，比以前的方法要早3天。预测未来气旋它还可以识别与洪水风险相关的大气河流，并预测极端温度的开始。预测极端温度和大气河流面对大自然的无情灾害，GraphCast通过提前提供精准、高效的预警，再次推动AI在天气预领域向前迈出了重要一步。气旋跟踪（左）：随着预测气旋运动的提前时间增加，GraphCast保持比HRES更高的准确性；大气河流（右）：在整个10天为周期的预测中，GraphCast的预测误差明显低于HRES值得一提的是，GraphCast模型的源代码已经全部开放，从而让世界各地的科学家和预报员可以造福全球数十亿人。图为GraphCast 10天滚动预测的一部分，显示了700百帕（距地面约3公里）的湿度、地面温度和地面风速全球最准确天气预报模型GraphCast刚刚提到的数值天气预报（NWP）这种传统的方法，首先需要定义物理方程，然后将其转化为在超级计算机上运行的计算机算法。但NWP的缺点是，设计方程和算法非常耗时，需要深厚的专业知识和昂贵的计算资源，才能做出准确的预测。恰好，深度学习提供了一种不同的方法：通过数据，而不是物理方程来创建天气预报系统。GraphCast只需要两组数据作为输入：6小时前的天气状态和当前的天气状态，并预测未来6小时的天气。然后，该过程可以以6小时为增量向前滚动，最多可以提前10天提供最先进的预测。GraphCast的背后是一个神经网络架构，基于「编码-处理-解码」配置中的GNN ，总共有3670万个参数。代码、权重和演示都已经公开在：https://github.com/google-deepmind/graphcast编码器（下图D）使用单个GNN层将输入网格上表示为节点属性的变量（标准化为零均值单位方差）映射到内部「多网格」表示上的学习节点属性。多网格（The multi-mesh）（下图G）是一个空间均匀的图，在全球范围内具有高空间分辨率。它是通过迭代六次细化正二十面体（12 个节点、20 个面、30 个边）来定义的，其中每次细化将每个三角形划分为四个较小的三角形（导致面和边增加四倍），并将节点重新投影到球体上。多网格包含来自最高分辨率网格的40962个节点（大约是 0.25° 处纬度/经度网格点数量的 1/25），以及中间图中创建的所有边的并集，形成不同长度的平面层次结构的边缘。处理器（图E）使用16个非共享GNN层在多重网格上执行学习消息传递，从而以很少的消息传递步骤实现高效的本地和远程信息传播。解码器（图F）将从多网格表示中学习到的最终处理器层特征映射回经纬度网格。它使用单个GNN层，并将输出预测为最新输入状态的残差更新（通过输出归一化来实现目标残差的单位方差）。如下是，GraphCast建模的天气变量和等级。研究人员通过将GraphCast与HRES在大量变量、水平和交付周期上的准确性进行比较，全面验证 GraphCast 的预测能力。他们使用两个技能指标来量化GraphCast、HRES和ML基线的各自技能：均方根误差 (RMSE) 和异常相关系数 (ACC)。上图（a到c）显示了GraphCast（蓝线）在Z500（500 百帕高度的位势）「headline 」场上的RMSE技能、RMSE技能得分（skill score，即模型A与基线B之间的归一化RMSE差异，定义为（RMSEA - RMSEB）/（RMSEB））和 ACC技能方面如何优于HRES（黑线）。由于 Z500 在气象学上非常重要，因此使用Z500表示同步尺度气压分布在文献中很常见。图表显示，GraphCast 在所有前导时间内的技能得分都更高，技能得分提高了约 7%-14%。上图D以类似于ECMWF记分卡的格式总结了10天预测中所有1380个评估变量和压力水平的RMSE技能得分。单元格颜色与技能得分成正比，其中蓝色表示GraphCast具有更好的技能，红色表示HRES具有更高的技能。GraphCast在1380个目标中的90.3%上优于HRES，并且在89.9%的目标上显着优于HRES（p ≤ 0.05，标称样本大小 n ∈{729, 730}）。当排除50 hPa水平时，GraphCast在其余1280个目标中的96.9%上显著优于HRES。当排除50和100 hPa水平时，GraphCast在1180个剩余目标中的99.7%上显著优于HRES。极端天气预警，提前9天锁定飓风研究人员的分析还表明，GraphCast还能比传统预报模型更早地识别出恶劣天气事件，尽管它没有经过寻找恶劣天气事件的训练。这是GraphCast未经过专门训练的关键下游应用，但对人类非常重要。这说明GraphCast可以帮助人类针对极端天气提前做好准备，减少风暴和极端天气对社区的影响。通过在GraphCast预测中直接应用简单的气旋跟踪器，新模型可以比HRES模型更准确地预测气旋的移动。今年9月，谷歌在ECMWF网站上部署的GraphCast模型实时公开版本，提前约9天准确预测出飓风Lee将在Nova Scotia登陆。相比之下，传统预测在登陆地点和时间上的变数更大，只能提前大约6天的时间锁定Nova Scotia。GraphCast 还可以描述大气河流的特征——大气中的狭窄区域将大部分水蒸气输送到热带以外的地区。大气河流的强度可以表明它是会带来有益的降雨还是会引发洪水。GraphCast预测可以帮助确定大气河流的特征，这有助于与预测洪水的人工智能模型一起制定应急计划。而在气候变暖的大环境下，预测极端温度的重要性与日俱增。GraphCast可以描述地球上任何特定地点的高温何时会超过历史最高温度。这在预测热浪方面尤其有用，因为热浪是一种破坏性的危险事件，而且越来越常见。提高热带气旋跟踪的准确性有助于避免人员伤亡，并减少经济损失。上图A显示2018年至2021年GraphCast的中位跟踪误差低于HRES（选择中位值是为了抵抗异常值）。由于HRES和GraphCast的每轨误差是相关的，研究人员还测量了两个模型之间的每轨配对误差差异，发现GraphCast 在18小时到4.75天的交付周期内明显优于HRES。大气河流是大气中的狭窄区域，负责中纬度地区向极地的大部分水汽输送，并产生美国西海岸30%-65%的年降水量。它们的强度可以通过垂直整合的水汽输送IVT来表征，表明大气事件是否会提供有益的降水还是引发灾难性损害。极热和极冷天气的特点是与典型气候相比存在较大异常，这可能是危险的并会扰乱人类活动。研究人员评估了HRES和GraphCast在跨地点、一天中的时间和一年中的月份预测前2%气候学事件的能力。相比之下，HRES在12小时前置时间内具有更好的精确召回率，这与GraphCast相对于HRES的2T技能得分接近于零是一致的，如图D所示。AI天气的未来，数十亿人受益谷歌DeepMind称，GraphCast是世界上最准确的10天全球天气预报系统，可以比以往更远地预测未来的极端天气事件。随着天气模式在不断变化的气候中演变，GraphCast将随着更高质量数据的出现而发展和改进。与此同时，谷歌还开源了模型的代码。希望未来其他研究人员用其带来的可能性，从针对特定天气现象定制模型，到针对世界不同地区优化模型。目前，包括ECMWF在内的气象机构，已经在对GraphCast进行实时实验。另外，GraphCast与谷歌DeepMind和谷歌研究院的其他最先进的天气预报系统一起用于天气预测。包括Nowcasting（提前90分钟做出预报的区域性模型），以及MetNet-3（在美国和欧洲运行的区域天气预报模型，可做出比其他任何系统都更准确的24小时预报）。如果我们能够率先将AI用于天气预报，将使数十亿人的日常生活受益。谷歌表示，「我们更广泛的研究不仅仅是关于预测天气，而是关于了解人类气候的更广泛模式。通过开发新工具和加速研究，谷歌希望AI能够增强全球社会应对最大环境挑战的能力。在看了研究介绍之后，网友表示，谷歌你快出个应用啊！对于天气预报的能力，很多网友表示，现在已经可以期望预报的精细度到不同街道，并且精确到分钟了。参考资料https://deepmind.google/discover/blog/graphcast-ai-model-for-faster-and-more-accurate-global-weather-forecastinghttps://www.nature.com/articles/d41586-023-03552-y

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CRISPR系统又更新啦！Science最新论文：新算法助力张锋一次性发现188种类型

导读11月23日，张锋在Science杂志发表最新研究，这一次他携手188种新型CRISPR系统“杀”了回来。张锋对这次CRISPR系统的更新非常满意，“我们对CRISPR系统的多样性感到惊讶……做这样的分析可以让我们一箭双雕：既学习生物学，也有可能找到有用的东西。” 龙燕婷 | 撰文新算法寻找自然界中的新CRISPR系统11月23日，麻省理工学院生物化学家张锋团队与合作者在Science杂志上发表一项重磅研究论文，题为：Uncovering the functional diversity of rare CRISPR-Cas systems with deep terascale clustering。论文主要涉及一种新算法：快速局部敏感哈希聚类算法（FLSHclust），对三个主要的公共数据库进行挖掘，这些数据库包含各种不同寻常的细菌的数据（包括在煤矿、啤酒厂、南极湖泊和狗唾液中发现的细菌），从中识别出了188种新型CRISPR系统。CRISPR系统是一种原核生物的免疫系统。单细胞细菌和古细菌利用它来防御噬菌体病毒。这个系统包含两部分核心组件，一部分是“向导RNA”分子，它能识别并结合外源遗传物质（如病毒的DNA或RNA）；另一部分是酶，这些酶能在“向导RNA”的引导下切割或干扰外源遗传物质，从而起到免疫防御的作用。简单来说就是， 细菌利用CRISPR系统可以不动声色地把病毒基因从自己的基因组上切除。CRISPR/Cas9正是基于CRISPR系统的功用成为了一项极富效能的基因编辑工具。而在这项研究中，张锋与合作者开发的FLSHclust这种算法，专门用来寻找自然界中的CRISPR系统。通过对公共数据库进行挖掘，它们包含了数十万个基因组，数亿个尚未与特定物种相关联的序列，以及数十亿个编码蛋白质的基因。FLSHclust寻找基因序列之间的相似性，将其分组到约5亿个集群中，来寻找与CRISPR相关的基因。基于该算法，研究人员发现了约130000个与CRISPR相关的基因，其中188个是以前从未见过的。在这些新基因中，有一个完全未知的靶向RNA的CRISPR系统的代码，研究者将其命名为VII型。马里兰州贝塞斯达国家生物技术信息中心尤金·库宁（Eugene Koonin）表示，寻找新的CRISPR系统变得越来越艰难，“VII型和其他尚未被确定的类型在自然界中肯定是极其罕见的，要找到下一种类型，可能需要付出巨大的努力。”CRISPR新系统将会带来哪些意义？目前，CRISPR/Cas9技术正在不断革新基因组编辑领域。它能够实现高度灵活性和特异性靶向性，可进行修饰和重定向，成为了干细胞工程、基因治疗、组织和动物疾病模型以及设计抗病转基因植物等广泛应用中的强大基因组编辑工具。麻省理工学院教授、博德研究所研究员张锋CRISPR/Cas9被归类为CRISPR系统中的II型。实际上，这只是其中的一种类型——目前研究人员已经确定了六种类型的CRISPR系统，命名为I-VI型，它们有不同的特性，包括它们使用的酶的类型以及如何识别、结合和切割RNA或DNA。而此次新发现的CRISPR类型的特征可以用于其他应用，并有可能改编成最新的基因组编辑工具。新西兰达尼丁奥塔哥大学生物化学家克里斯·布朗（Chris Brown）认为，这种算法本身是一个重大进展，研究人员可以用它来寻找不同物种中的其他类型的蛋白质，他表示“我非常敬佩他们能做到这一点”。“这是生物化学家的宝库。”对于新发现的VII型CRISPR系统，德国马尔堡大学的微生物学家伦纳特·兰道（Lennart Randau）提到，“下一步将是研究这些酶和系统是如何工作的，以及它们如何被改造用于生物工程。某些CRISPR蛋白质会随机切割DNA，对生物工程毫无用处，但它们在检测DNA或RNA序列方面非常精确，可能会成为很好的诊断或研究工具。”可以说，CRISPR新类型的发现，对基因工程来说意义重大。参考文献1.‘Treasure trove’ of new CRISPR systems holds promise for genome editing.《nature》https://www.nature.com/articles/d41586-023-03697-w#ref-CR1

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睡眠不足会导致炎症，北生所张二荃最新Cell论文揭示背后的生理机制

导读睡眠不足导致的炎症反应，一般都会被解释为免疫力下降，进而招致的外界细菌或病毒感染。但背后机制不明。最近，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃实验室在Cell上发文，发现小鼠长时间睡眠剥夺将导致严重细胞因子风暴，这项研究还揭示了睡眠剥夺导致外周免疫反应的神经分子机制。对绝大多数动物而言，睡眠不可或缺，人类一生要花费约1/3的时间用于睡眠，而睡眠不足会导致多种健康问题，引发炎症或慢性免疫系统疾病。动物实验表明，长时间睡眠剥夺会导致其个体死亡。然而，哺乳动物的睡眠如何调控免疫系统，睡眠不足又如何带来负面的健康影响，其机制尚未厘清。2023年11月27日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃实验室在Cell上在线发表了题为Prolonged sleep deprivation induces a cytokine storm-like syndrome in mammals的研究论文。该研究发现小鼠长时间睡眠剥夺将导致严重细胞因子风暴，并且揭示了睡眠剥夺导致外周免疫反应的神经分子机制——脑源PGD2/DP1信号通路。张二荃实验室使用多种手段研究生物钟研究领域的三大问题：什么是生物钟，生物钟如何进行调控，研究生物钟有何重要意义在此研究课题中，张二荃实验室研究人员首创了一套适用于小鼠的定名为“Curling Prevention by Water”(CPW)的睡眠剥夺系统(图1)，通过脑电图/肌电图(EEG/EMG)记录实验组小鼠和对照组小鼠的睡眠/觉醒情况，确认该系统可以持续剥夺小鼠95%以上的睡眠。该系统相较于传统的实验动物转杆睡眠剥夺系统(Stand Alone Sleep Deprivation，SASD)，可以在不引入更多环境刺激和保证实验通量的基础上极大提高睡眠剥夺效率，从而帮助研究人员可以观察到长时间睡眠剥夺后对哺乳动物带来的生理后果。哈佛医学院的Rogulja实验室于2020年在Cell上发表以果蝇为研究对象，研究睡眠剥夺对动物产生的生理后果。他们发现睡眠剥夺的果蝇在肠道中积累了大量活性氧(ROS)，从而显著缩短了睡眠剥夺果蝇的寿命4。尽管他们也在睡眠剥夺的小鼠中发现，其肠道ROS含量相较于对照组小鼠显著上升，但并未发现睡眠剥夺会导致小鼠死亡，因而高等的如哺乳动物中是否存在类似的现象、其可能的作用机制仍不明确。本实验中，张二荃实验室研究人员发现小鼠肠道ROS的积累与小鼠在睡眠剥夺后免疫反应强度相关，这说明了ROS产生在免疫激活反应的下游，而非上游；更重要的是，为小鼠提供N-乙酰半胱氨酸(NAC)和硫辛酸(lipoic acid)等抗氧化剂4 并不能缓解小鼠睡眠剥夺致死的现象，这些都说明不能把果蝇睡眠剥夺致死的机制简单地推广到小鼠：虽然哺乳动物中长时间完全地睡眠剥夺也会致死，但致死原因与肠道ROS积累无关(既非充分也非必要条件)。研究人员应用CPW系统对小鼠进行长时间睡眠剥夺时发现，对小鼠进行4天连续睡眠剥夺后，高达70%以上小鼠会死于严重的多器官衰竭。在睡眠剥夺过程中，小鼠血液中的促炎性的细胞因子(如IL-6和IL-17A)和趋化因子(如CXCL1和CXCL2)迅速积累，并将中性粒细胞从骨髓招募到循环系统中，从而导致小鼠出现中性粒细胞增多症。随着促炎性的细胞因子与趋化因子的持续性积累，小鼠出现由细胞因子风暴诱发的多器官功能障碍综合征(multiple organ dysregulation syndrome，MODS)，最终导致小鼠的死亡。睡眠不足导致的炎症反应，一般都会被解释为免疫力下降，进而招致的外界细菌或病毒感染。但为了厘清到底是免疫能力减弱，还是反过来的免疫反应过强导致的个体死亡，研究人员做了以下实验：一是在睡眠剥夺过程中，为小鼠提供抗细胞因子风暴药物能够缓和睡眠剥夺导致的免疫反应并延长小鼠的存活时间。二是将野生型小鼠替换为免疫缺陷品系(M-NSG)小鼠。如果是因为免疫力弱而由外界病原体感染导致死亡的话，M-NSG小鼠预期应该会更快地死亡。但事实上，对这种小鼠进行长达一周的睡眠剥夺都不会有个体死亡。以上实验说明了不睡觉导致的死亡真正原因是免疫系统的过度激活(这与引发人体新冠重症的“细胞因子风暴”类似)。除此之外，为了研究睡眠剥夺如何调控免疫反应，研究人员首先探究睡眠剥夺如何影响大脑神经系统的功能。研究人员发现睡眠剥夺导致的免疫反应并非通过大脑向外周的直接神经投射进行调控，而是通过大脑产生的特定分子释放到外周循环系统进而诱发的。睡眠剥夺后，小鼠的血脑屏障的主动外排(active efflux)活动持续显著增强。血脑屏障的主动外排活动由ABC转运受体介导，而这其中，通过药物和抑制ABCC家族转运受体能够缓和睡眠剥夺小鼠体内的免疫反应并且延长睡眠剥夺小鼠的存活时间。因而，研究人员推断睡眠剥夺导致的免疫反应由ABCC转运受体的某种底物介导；在睡眠剥夺过程中，随着血脑屏障主动外排活动从大脑转运到外周，进而引起免疫反应。应用北京大学李毓龙实验室最新开发的GRAB(GPCR activation-based)探针，研究人员发现，睡眠剥夺后PGD2(前列腺素D2)在大脑内积累显著增加。同时，研究人员还应用UPLC-MS质谱检测到循环系统中PGD2相对稳定的代谢物Tetranor-PGDM含量也显著增加。为进一步验证PGD2在睡眠剥夺后的转运情况，研究人员使用3H标记的PGD2进行了小鼠活体血脑屏障主动外排指数BEI(BBB Efflux Index)检测，发现睡眠剥夺后PGD2转运到外周循环系统的速度明显提高。研究人员使用遗传学手段验证PGD2在睡眠剥夺导致的免疫反应中发挥的核心作用：分别对脑内PGD2合成酶(包括全身敲除的Ptgds-/-、和应用脑内嵌合基因敲除技术6 获得的PtgdsBKO)，以及将由脑内PGD2 efflux出来的特异性转运受体Abcc4-/-小鼠，进行睡眠剥夺，发现这些遗传突变鼠都能够显著降低诱发的炎症反应和延长小鼠存活时间。最后，研究人员发现静脉注射PGD2受体(DP1)激动剂能够诱发正常小鼠出现与睡眠剥夺小鼠类似的中性粒细胞增多症；同时，在睡眠剥夺过程中，如果为小鼠提供DP1拮抗剂，则能显著缓和小鼠因睡眠剥夺导致的炎症反应。这些结果也印证了睡眠剥夺导致的免疫激活反应依赖于从脑源的PGD2到外周器官DP1的信号通路(图二)。该研究不仅为解释和解决睡眠不足导致的健康问题奠定了基础，而且有助于深入理解睡眠如何与其他生物学过程相互作用，从而进一步阐释睡眠的功能与意义。张二荃实验室的桑迪、林可腾，以及北京大学李毓龙实验室的杨旖旎为本文的共同第一作者，张二荃博士为通讯作者。其他作者还包括张二荃实验室的冉光地和陈晨，李毓龙实验室的李柏翰，罗敏敏实验室已毕业博士生卢立辉，他们在各项实验操作中做出了重要贡献；北京生命科学研究所的刘清华博士、李祺博士、马燕博士，北京大学李毓龙博士、刘志博博士、崔希洋博士，北京脑科学与类脑研究所的罗敏敏博士，新桥医院的吕胜青博士等也参与了此项课题。本课题的研究经费受中国科技部、国家自然科学基金委、北京市政府和清华大学支持。参考文献1. Prather, A. A. & Leung, C. W. Association of Insufficient Sleep With Respiratory Infection Among Adults in the United States. JAMA Intern Med 176, 850-852 (2016). https://doi.org:10.1001/jamainternmed.2016.07872. Besedovsky, L., Lange, T. & Haack, M. The Sleep-Immune Crosstalk in Health and Disease. Physiol Rev99, 1325-1380 (2019). https://doi.org:10.1152/physrev.00010.20183. Rechtschaffen, A., Gilliland, M. A., Bergmann, B. M. & Winter, J. B. Physiological correlates of prolonged sleep deprivation in rats. Science221, 182-184 (1983). https://doi.org:10.1126/science.68572804. Vaccaro, A. et al. Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut. Cell (2020). https://doi.org:10.1016/j.cell.2020.04.0495. Bentivoglio, M. & Grassi-Zucconi, G. The pioneering experimental studies on sleep deprivation. Sleep 20, 570-576 (1997).https://doi.org:10.1093/sleep/20.7.5706. Wang, G. et al. Somatic genetics analysis of sleep in adult mice. J Neurosci42, 5617-5640 (2022). https://doi.org:10.1523/JNEUROSCI.0089-22.2022论文链接https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.025

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Nature：超越ChatGPT，思维更像人类的人工智能诞生，具备了人类举一反三的能力

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文人类非常擅长学习新概念，并将其与现有概念系统地结合起来。 例如，一个小孩子一旦学会了如何“跳跃”，那么他就会很快理解并学会“向后跳跃”或“跳过障碍物”。这种将新老概念结合的能力也被称为系统泛化（Systematic Generalization）。早在1988年，研究人员就提出人工网络因为缺少系统泛化这种能力，所以不能作为人类认知的可靠模型。这也带来了一场持续至今的激烈争论，在这35年里，神经网络取得了许多重大突破，例如自然语言处理，但仍很难证明其具有系统泛化的能力。而最近，Nature期刊发表的一篇论文报道了一个具有类似人类系统泛化能力的神经网络。2023年10月25日，纽约大学的 Brenden Lake和西班牙加泰罗尼亚研究所的 Marco Baroni在国际顶尖学术期刊 Nature上发表了题为：Human-like systematic generalization through a meta-learning neural network 的研究论文。该研究创造了一个神经网络，该人工智能（AI）系统在将新学到的单词添加到现有的词汇表中并在新的上下文中使用它们的能力，超越了ChatGPT，表现与人类相当，而这一能力正是人类认知能力的关键——系统泛化。这项研究研究结果挑战了一个已经存在35年的经典观点，还可能实现比当今最好的AI系统更自然的人机对话。尽管ChatGPT等基于大语言模型的AI系在许多情况下都擅长对话，但在其他情况下却表现出明显的差距和不一致性。 该研究开发的神经网络具有类似人类的表现，表明了人类在训练网络系统化的能力方面取得了突破性进展。在语言上，人类同样有着强大的系统泛化能力，我们可以轻松的将新学到的词汇应用于其他环境。但神经网络不像人类这样天生就具备系统泛化的能力，神经网络是一种模仿人类认知的方法，在人工智能研究中占据了主导地位。与人类不同，神经网络在使用一个新词汇之前，需要经过许多使用该词汇的示例文本的训练。人工智能领域的研究人员已经激烈争论了35年时间——如果神经网络无法被证明具有系统泛化能力，那么它们是否能作为人类认知的可靠模型？在这项研究中，Brenden Lake和Marco Baroni用证据表明，神经网络能够掌握与人类相似的系统泛化能力。他们使用一种元学习（Meta-Learning）方法，开发了名为组合性元学习（Meta-Learning for Compositionality）的新方法，其具有优化组织能力（按逻辑顺序组织概念的能力），该系统能在动态变化的不同任务中学习，而不是只在静态数据集上优化（即之前的标准方法）。Brenden Lake论文作者首先测试了25个人，看他们在不同情况下使用新学习的单词的能力。他们通过用一种由两类无意义伪造词组成的伪语言来测试他们，以确保参与者是第一次学习这些单词。像“dax”、“wif”和“lug”这样的基本单词代表“jump”、“skip”等基本的、具体的动作，更抽象的功能单词，例如“blicket”，“kiki”和“fep”，指定了使用和组合原始单词的规则，从而产生了像“跳三次”或“向后跳跃”这样的词组。参与者接受了训练，将每个基本单词与特定颜色的圆圈联系起来，红色圆圈代表“dax”，蓝色圆圈代表“lug”。然后，向参与者展示了基本单词和功能单词的组合，以及当功能应用于基本单词时产生的圆圈模式。例如，短语“dax fep”用三个红色圆圈表示，而“lug fep”用三个蓝色圆圈表示，这表明fep代表了一个抽象规则——将一个基本单词重复三次。 然后，测试他们应用这些抽象规则的能力，他们必须选择正确的颜色和圆圈数量，并将它们按适当的顺序排列。正如预期的那样，人类参与者在这项学习和测试中表现出色，平均有80%选择了正确的颜色和圆圈。然后，研究团队训练了一个神经网络来完成与上述人类参与者所做的类似任务，该方法允许人工智能在动态变化的不同任务中学习，而不是只在静态数据集上优化（这是训练神经网络的标准方法）。为了使神经网络更像人类，论文作者训练它来重现在人类测试结果中观察到的错误模式。当神经网络进行新的测试时，它的答案几乎与人类参与者的答案完全一致，在某些情况下甚至超过了人类的表现。相比之下，ChatGPT的最新升级版GPT-4在进行同样的测试时遇到了困难，平均错误率为42%-86%。这一表现，相比该研究中的神经网络以及人类，都要差得多。这项研究可能会使神经网络成为更有效的学习者，这将减少训练ChatGPT等系统所需的庞大数据量，并将可能产生的“幻觉”最小化。当人工智能感知到不存在的模式并产生不准确的输出时，就会发生“幻觉”。人类比机器更擅长系统泛化。如果一个人知道呼啦圈、杂耍和滑板的含义，他们就能理解将三者结合在一起的含义。而这篇论文展示了机器如何提高这种能力并模拟人类行为。虽然元学习方法无法让该神经网络对训练之外的任务进行系统泛化，但论文作者认为，他们的这项研究结果有助于今后开发出行为更像人类大脑的人工智能。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06668-3

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完蛋！ChatGPT检测器来了，100%识别人工智能写作的论文

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文ChatGPT，是由人工智能研究实验室OpenAI于2022年11月30日发布的基于大预言模型（LLM）的聊天机器人，它能够通过学习和理解人类的语言来进行对话，还能根据聊天的上下文进行互动，真正像人类一样来聊天交流。自推出以来，ChatGPT强大的能力备受关注。一些已发表的论文显示，ChatGPT可以生成看起来非常真实的欺诈性科学论文，这引发了人们对科学研究的完整性和发表论文的可信度的严重担忧。著名学术打假人 Elisabeth Bik 表示，ChatGPT和其他生成式人工智能工具的迅速崛起将给论文工厂提供助力，从而让学术不端问题严重恶化。我非常担心现在已经有了大量我们无法甄别的论文。2023年11月6日，美国堪萨斯大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Reports Physical Science 上发表了题为：Accurately detecting AI text when ChatGPT is told to write like a chemist 的研究论文。该研究开发了一款基于机器学习的工具——“ChatGPT检测器”，通过写作风格特征来区分人类和人工智能作者，能够以前所未有的准确性识别人工智能（包括最新的ChatGPT-4）生成的论文。在今年6月份，Heather Desaire等人首次描述了他们开发的ChatGPT检测器【2】，这一使用现成的机器学习的检测器检查了20个写作风格特征，包括句子长度的变化，特定单词和标点符号的使用频率等，来确定一篇文章是学术科学家写的还是ChatGPT写的。研究结果表明，这一检测器可以使用一组写作风格特征来获得超高准确性。在这项最新发表的论文中，研究团队使用美国化学会（ACS）出版的十本化学期刊的论文的介绍（introduction）部分来训练ChatGPT检测器。这十本化学期刊是：Inorganic Chemistry、Analytical Chemistry、Journal of Physical Chemistry A、Journal of Organic Chemistry、ACS Omega、ACS Nano、Journal of Chemical Education、Environmental Science and Technology、Chemical Research in Toxicology和ACS Chemical Biology。在使用100篇已发表的论文的introduction的训练后，要求ChatGPT-3.5以ACS期刊的风格写200篇introduction，其中100篇，只向其提供了论文标题（title），而另外100篇，向其提供了论文摘要（abstract）。对比来自同一期刊的人类写作的介绍（introduction）和ChatGPT-3.5写作的介绍（introduction），如果该介绍（introduction）是基于提供的论文标题（title）写作的，那么ChatGPT检测器能够100%识别出哪些是ChatGPT-3.5写作的。如果该介绍（introduction）是基于提供的论文摘要（abstract）写作的，那么ChatGPT检测器的识别准确率略低一点点，为98%。此外，ChatGPT检测器对ChatGPT的最新版本——ChatGPT-4写作的文本的识别效果一样好。相比之下，人工智能检测器ZeroGPT识别ChatGPT写作的介绍（introduction）的准确率仅为35%-65%，这取决于使用的ChatGPT版本（ChatGPT-3.5或ChatGPT-4）以及介绍（introduction）是根据论文的标题（title）还是摘要（abstract）生成的。而ChatGPT的开发者 OpenAI 公司的文本分类器工具的表现最差，它只能以大约10%-55%的准确率识别人工智能写的介绍（introduction）。那么，这一ChatGPT检测器对于上述训练集以外的期刊的论文的识别效果如何呢？研究团队选择了来自不同出版商的为包括在上述训练集中的期刊的150篇论文的介绍（introduction），分别来自Cell Press的Cell Reports Physical Science、来自Nature Publishing Group的Nature Chemistry和来自ACS的Journal of the American Chemical Society。结果显示，这一ChatGPT检测器在这些没有训练过的期刊的论文介绍（introduction）的识别率表现良好，识别准确率在92%-98%。此外，ChatGPT检测器还捕捉了从各种提示词中创建的人工智能文本，包括旨在迷惑人工智能检测器的提示词。然而，这一ChatGPT检测器对科学期刊论文具有高度专业性。当给它提供来自大学的报纸的真实文章（非期刊论文）时，它未能识别出它们是由人类所写作的。像ChatGPT这样的大语言模型（LLM）可以快速生成看起来非常真实的文本，但许多期刊出版商拒绝将ChatGPT等人工智能模型作为论文作者。因此，迫切需要一种准确区分人类写作的文本和人工智能生成的文本的方法。该研究所开发的ChatGPT检测器，能够准确识别来自科学期刊的论文是人类写作的还是人工智能写作的，包括目前最先进的ChatGPT-4，更重要的是，那些旨在迷惑人工智能检测器的提示词生成的文本也能够被准确识别。论文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-023-034794https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2023.101672https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2023.101426

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轻寻科技CEO受邀出席2023年科大讯飞全球开发者峰会

11月3日下午，由上海市杨浦区人民政府、科大讯飞股份有限公司和中国联合网络通信上海分公司联合筹办的「科大讯飞全球1024开发者节上海城市峰会」在上海隆重举行。期间杨浦区主要领导、企业家代表、行业专家和知名学者们等齐聚一堂，轻寻科技CEO 曾波也受邀出席。活动主题 “解放生产力 释放想象力”轻寻科技CEO曾波就《文档深度解析技术在大模型中的运用》发表了精彩演讲。曾波提出，150年前电灯的发明，使得电真正开始走进千家万户。而今天随着chatGPT的问世，基于大语言模型的人工智能应用也开始落地开花。全球科技界呈现百花齐放、百模大战的局面。 很多中小企业和政府单位，需从这么多的大模型中，选择一款合适的预训练好的大模型构建自己的应用，并结合自身的业务场景，为客户提供更智能更高效的服务。大模型应用是否成功取决于很多方面，其中文档解析是纯技术的、风险最小但投入产出收益最好的关键点。大模型的成熟度很大程度上依赖于训练数据的规模和质量，训练数据是多模态的，且基本来自电子文档。大模型学习速度非常快，有分析认为，有些大模型已经学习完目前所有可以从公开渠道获取的数据，它已经没有东西可学了。但是，从公开渠道获取的信息也有缺点，就是数据质量无法保证。在一些专业领域，比如正式发表的文章和论文，这些专业文档都需要经过人工审核，才能够保证内容的质量，这对大模型的训练来说很有价值。因此，一个成熟的大模型离不开文档解析。很多单位都拥有自己的文档库、图书馆、档案室，这些都是很有价值的资料。我们可以利用能完全与外部隔离的大模型建立自己专有的知识库，然后在通用的大模型基础上把这些企业内部资料喂给大模型。这个过程中，一个好的文档解析技术能够保证文本提取的准确和完整。在很多应用场景中，比如文档摘要生成、自动对文档进行分类、提取文档关键信息（标题、作者、日期、价格、地址等）等，都需要对文档进行准确的解析和提取。所以说文档解析技术是大模型应用的关键技术之一。而轻寻科技从成立之初，就开始专研这项文档解析技术，是相对比较成熟的文档解析技术提供商。轻寻专门研究各种文档的识别、解析和应用，研发了独特的全景内容识别技术PCR。公司拥有翻译狗、开放平台、翻译本等软硬件产品平台，通过这些产品平台，我们为超过1000万个人用户和数百家合作伙伴提供了文档深度解析技术方案和服务。全新的大模型时代正在到来，轻寻科技将携手百万用户与合作伙伴共建人工智能新生态，让世界享受AI的乐趣。

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