结核病是人类最致命的感染，仅在2018年，就有150万人丧生。人们普遍认为，针对负责任细菌的结核分枝杆菌的有效疫苗将是控制该疾病的最实用方法。但是，病原体通常能够抵抗疫苗接种引起的免疫反应。这就提出了一个问题，即常规疫苗是否有可能赋予针对结核病的杀菌免疫力-疫苗的金标准免疫状态，在这种情况下，疾病可以预防并且病原体可以完全消灭，而且通常还不能建立生产性感染。。在《自然》杂志上，达拉等人。证明了使用百年历史的疫苗可以简单地改变其给药途径，从而为结核病感染提供近乎完全的保护，从而为这一问题提供了有力的答案。

目前唯一批准的抗结核疫苗是相关病原体牛分枝杆菌的活菌株，其毒力在实验室中于1908年至1921年间减弱。该菌株被称为卡介苗（BCG），已向更多人群施用。从那时起，超过十亿人。

卡介苗疫苗对某些致命的早期形式的结核病有效。但是，它预防成年人中占主导地位的可传播性肺部疾病的能力尚不完整：它在某些国家为某些人群提供了保护，但通常不足以减少国家中活动性结核病病例的数量地方流行的地方尽管存在这些局限性，卡介苗仍是唯一在大规模试验中能够提供保护的结核病疫苗。决定其功效的机制是一个非常令人感兴趣的话题。

BCG通常是作为注射剂注入皮肤外层正下方的真皮组织中。这个注射部位很方便，并包含刺激免疫反应的专门细胞。但是，在潜在感染部位激活免疫细胞的疫苗可以更有效地消灭入侵的病原体。因此，目前的免疫学思想表明，直接施用于肺或上呼吸道的疫苗将更好地预防包括流感和结核病在内的肺部感染。因此，Darrah及其同事研究了不同的卡介苗管理途径是否可以改善对肺结核的保护。

Darrah等。他们使用恒河猴进行了分析，因为这些猴子中的TB感染与人类疾病密切相关。他们评估了5种疫苗接种策略。以下列方式之一给动物接种BCG疫苗：通过常规皮内（id）途径以标准剂量接种；皮内剂量高于正常剂量；通过气雾剂接种肺；通过高剂量内窥镜和气溶胶接种相结合；或通过静脉注射（iv）。作者在接种疫苗六个月后将猕猴暴露于结核分枝杆菌，并跟踪疾病进展，以确定疫苗的给药途径和剂量如何影响对感染的防护。

皮内注射或气雾剂接种最多可适当预防肺结核。相比之下，静脉注射疫苗几乎可以完全预防这种疾病。令人惊讶的是，研究人员在接受静脉注射疫苗的十分之十的动物中，没有发现六分之一的病原体痕迹，表明该感染已被预防或清除。其他三只猴子也显示出高水平的保护作用。因此，接种BCG的途径显然会影响免疫力，而iv途径迄今为结核病提供了最强的保护。

是什么使静脉BCG疫苗如此有效？在当前的研究中，很难确定保护的明确免疫学相关性（表明对某种疾病具有免疫力的特征），因为接受静脉卡介苗的十只动物中只有一只没有受到感染的保护，因此很难正确比较受保护和不受保护的动物。为了了解潜在的潜在机制，Darrah及其同事因此比较了通过不同途径接种疫苗的动物的免疫反应。

与id和气溶胶疫苗接种相比，ivBCG导致大量的免疫细胞（称为T细胞）流入肺部。六个月后，当这些动物暴露于结核分枝杆菌时，T细胞的数量仍然增加。这种扩张很可能是由于静脉注射导致向肺中输送高剂量的BCG所致-这一假设与最近的一项研究一致，该研究表明，支气管内直接接种BCG也可以预防结核分枝杆菌。

接下来，作者发现T细胞识别了BCG产生的称为抗原的蛋白质片段。由于卡介苗和结核分枝杆菌是密切相关的细菌，因此这些T细胞还识别结核分枝杆菌抗原。根据其基因表达谱，其表面蛋白和功能，将募集到肺部的T细胞分类为分化的“记忆”T细胞。这些T细胞在接种疫苗后可以存活很长一段时间，并且由于它们识别结核分枝杆菌产生的抗原，因此可以在感染后迅速激活，从而产生许多“效应”T细胞，可以对抗入侵的病原体。

尽管这种间接证据表明T细胞具有抗结核分枝杆菌的免疫力，但ivBCG相对于其他疫苗途径（也引起T细胞应答）的惊人功效表明，还涉及其他免疫机制。如达拉等。建议，这些可能涉及：抗结核分枝杆菌的抗体反应；先天免疫细胞，通过感染间接激活（不需要结核分枝杆菌抗原的特异性识别）；或先天训练，即免疫细胞（例如巨噬细胞）获得增强的能力（通常是非特异性地）抵抗微生物的能力增强的过程。

达拉（Darrah）及其同事的发现增加了通过静脉注射卡介苗来控制结核病的明显可能性。为支持这一想法，在所研究的小恒河猴群中，干预被证明是安全的。但是，目前正在通过消除对疫苗进行保冷或由专家管理疫苗的需求来简化疫苗的部署两者对于静脉注射都是至关重要的。

无论ivBCG是否用于临床，基于Darrah及其同事的研究都可以增进人们对结核病保护的认识，即定义保护的相关性。另外，未来的工作必须描述出静脉注射卡介苗后导致杀菌免疫的机制。如果成功的话，可能会开发出一种疫苗，该疫苗旨在激活与ivBCG触发的保护性免疫机制相同的保护性免疫机制，但可以安全且适合大规模疫苗接种计划的方式进行管理。