一种独特的细菌酶使研究人员能够实现甚至流行的CRISPR–Cas9基因组编辑系统都无法管理的功能：线粒体基因组的定向变化，即细胞的关键能量产生结构。

该技术建立在一种称为碱基编辑的超精确版本的基因编辑之上，可以使研究人员开发新的方法来研究甚至治疗由线粒体基因组突变引起的疾病。这种疾病最常在母体传播，并损害细胞产生能量的能力。尽管与核基因组相比，线粒体基因组中的基因数量很少，但这些突变尤其会损害包括心脏在内的神经系统和肌肉，并对遗传这些基因的人致命。

但是研究这类疾病一直很困难，因为科学家们缺乏一种方法来制作线粒体基因组具有相同变化的动物模型。最新技术标志着研究人员首次进行了这种有针对性的更改，并且可以允许研究人员进行此更改。“这是一个非常令人激动的发展，”佛罗里达迈阿密大学的线粒体遗传学家卡洛斯·莫雷斯（Carlos Moraes）说。“修饰线粒体DNA的能力将使我们能够提出以前无法做到的问题。” 该作品于7月8日在Nature 1上发表。

扩展工具箱

CRISPR-Cas9使研究人员可以对几乎每个经过测试的生物体中的基因组进行调整。但是该工具使用RNA链将Cas9酶引导至科学家希望编辑的DNA区域。这对于细胞核中的DNA效果很好，但研究人员无法将RNA穿入被膜包围的线粒体。

2018年底，麻省理工大学麻省理工学院和哈佛大学化学生物学家David Liu收到了来自美国各地的电子邮件：在西雅图，华盛顿大学微生物学家Joseph Mougous带领的一个研究小组发现了一个奇怪的现象。酶。它是一种由细菌伯克霍尔德氏菌（Burkholderia cenocepacia）产生的毒素，当它遇到DNA碱基C时，便将其转化为U。由于在DNA中不常见的U的行为类似于T，即复制细胞DNA的酶。将其复制为T，从而有效地将基因组序列中的C转换为T。

Liu在碱基编辑中利用了类似的酶，这使得研究人员可以使用CRISPR–Cas9的成分将一个DNA碱基改变为另一个。但是那些被称为胞苷脱氨酶的酶通常只作用于单链DNA。人细胞中的DNA由两条缠绕在一起的链组成，在过去，Liu必须依靠Cas9酶来破坏DNA并创建一个未缠绕的单链DNA区域，以使其酶起作用。由于它依赖于指导Cas9的RNA链，因此该技术无法到达线粒体基因组。

但是Mougous研究小组发现的一种叫做DddA的酶可以直接作用于双链DNA，而无需依靠Cas9酶来破坏它。Liu和Mougous认为，这可能使DddA适合到达线粒体基因组。

但是要使DddA成为基因组编辑工具，Liu首先需要“驯服野兽”-修饰双链DNA的能力也使该酶致命，因为如果放开，它将突变它遇到的每个C。为了防止这种情况，研究小组将酶分解成两部分，只有当以正确的方向聚集在一起时，它们才会改变DNA。为了控制酶修饰的DNA序列，研究小组随后将DddA的每半部分与经工程设计以结合基因组中特定位点的蛋白质相连接。

探索疾病

刘警告说，这项工作距离在临床上使用还有很长的路要走。他说，尽管他的团队的初步研究发现脱靶DNA的改变很少，这是CRISPR-Cas9基因编辑中的一个普遍问题，但仍需要对不同细胞类型进行更多的研究。

该技术最终可以补充现有的预防或治疗线粒体疾病的方法。一些国家已经允许一种称为线粒体置换的程序，其中将卵子或胚胎的核移植到包含健康线粒体的供体卵子或胚胎中。

研究人员还一直在利用细胞可以包含数千个线粒体基因组拷贝这一事实，来开发一种纠正线粒体突变的技术，而这些细胞中常常有一部分不包含与疾病相关的突变。 Moraes和其他公司一直在开发酶，这些酶会进入线粒体并在有害突变位点切割DNA。线粒体通常不降解修复的DNA，而只是修复受损的DNA。结果是线粒体被耗尽了基因组的突变拷贝，最终使正常拷贝重新填充了结构。

英国剑桥大学线粒体遗传学家Michal Minczuk表示，即使线粒体缺乏足够的正常基因复制，最新的编辑方法仍可使研究人员纠正此类突变。他说，尽管医学应用还很遥远，但研究人员将通过使用该技术来生成动物模型来研究线粒体突变的影响，从而在短期内受益。他说：“我们可以极大地加快这一步。” “这是令人惊讶的进步。”