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间充质基质细胞通过诱导抑制NK细胞功能的抑制性单核细胞塑造MDS微环境

来源:JCI2020-03-23

JCI 2020-03-23

BM造血功能改变和免疫抑制是骨髓增生异常综合症(MDS)的标志。虽然BM微环境会影响恶性造血,但导致MDS相关免疫抑制的机制尚不清楚。我们测试了间充质基质细胞(MSCs)是否有助于此过程。在这里,我们开发了一个模型,用于研究MDS患者(MDS-MSC)与年龄匹配的正常对照的MSC的免疫功能调节。MDS-MSC和健康供体MSCHD-MSC)表现出相似的体外表型,并且都不会对NK细胞功能产生直接影响。但是,当MDSHD-MSC与单核细胞一起培养时,只有MDS-MSC获得了髓样抑制细胞(MDSC)的表型和代谢特性,从而导致NK细胞功能的抑制以及T细胞的增殖。与HD-MSC相比,在MDS-MSC中观察到MSC转录组,包括ROS调节剂ENC1的表达增加。MDS-MSCENC1的高表达诱导了抑制性单核细胞的增加,INHBA是一种编码TGF-β蛋白质超家族成员的基因。这些单核细胞还具有降低的TGF-β转录阻遏物MAB21L2的表达,从而进一步增强了它们的免疫抑制功能。使MDS-MSC中的ENC1沉默或抑制ROS的产生消除了MDS-MSC调节的单核细胞的抑制功能。此外,在健康的MSC条件单核细胞中沉默MAB21L2可以模仿MDS-MSC抑制的单核细胞转化。我们的数据表明,MDS-MSC通过涉及单核细胞的间接机制负责诱导MDS中的免疫抑制微环境。

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